本文作者：方婧玉
2 月 11 日，國家藥監局應急附條件準許了輝瑞公司的新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（即 Paxlovid）的進口注冊，用于治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新冠肺炎患者。
圖源：國家藥監局官網截圖
Paxlovid 也是大陸第一個準許的小分子抗病毒藥物。
小分子抗病毒藥：後來居上？
在 Paxlovid 之前，國家藥監局曾在去年 12 月 8 日準許了騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗，用于治療伴有進展為重型高風險因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。
雖然同樣用于治療新冠，這兩款藥物卻分屬兩個類别——抗病毒藥和抗體藥。
小分子抗病毒藥物屬于人工合成的化合物，可以通過口服、注射等多種途徑給藥；而新冠病毒中和抗體則來源于新冠感染者恢複期血漿中針對新冠病毒的單克隆抗體，經抗體純化、結構修飾等步驟制成，僅能通過注射給藥。
最開始，各國的研發主力都在抗體藥物上。如再生元公司的 REGEN-COV，早在 2020 年 11 月 21 日就獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的緊急使用授權（EUA）。
REGEN-COV 作為首個獲得 FDA 的 EUA 的新冠病毒中和抗體「雞尾酒」，曾因用于美國前總統特朗普的治療而聞名（圖源：The Guardian）
不過，随着疫情的持續，科學家有了更多時間研究新冠病毒具體的複制機制，并開發針對性的抗病毒藥物，小分子抗病毒藥物大有「後來居上」之勢。
但是，新冠抗病毒藥物的研發程序明顯落後于抗體藥物。即便是領跑全球的默沙東和輝瑞，也在去年 12 月才先後披露 III 期資料并拿到了 FDA 的 EUA，相比抗體藥物幾乎晚了一年。
而在大陸，有明顯進展的主要也是抗體藥物。如中國科學院微生物研究所和君實生物的埃特司韋單抗（etesevimab），和已經獲批的騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗。
在抗病毒藥物方面，也有一些候選品種已經進入臨床前或臨床研究階段，如君實生物的 VV116、中科院上海藥物研究所的 FB2001 和歌禮制藥的 ASC11。
2020 年 4 月 22 日，大陸科學家研發新冠病毒 Mpro 蛋白抑制劑的研究被選為Science封面文章，FB2001 即為該研究成果（圖源：中國科學院）
但是，在輝瑞的 Paxlovid 獲批之前，國内尚還沒有一款自己的新冠抗病毒藥問世。
研發為什麼這麼難？
早在 2020 年 5 月 1 日，FDA 就準許了第一個小分子新冠抗病毒藥物瑞德西韋的 EUA，這款藥物的研發速度一度讓人們以為抗病毒藥物将很快終結疫情，甚至被稱為「人民的希望」。
然而，瑞德西韋在後續大型臨床研究中的表現卻讓人失望——研究結果顯示，該藥僅能縮短非重症新冠肺炎患者的病程，而對死亡率或重症率沒有影響。
小分子抗病毒藥物的研發到底有多難？主要展現在三個方面。
首先，是尋找藥物靶點。
導緻人類疾病的病毒，本身隻攜帶遺傳物質和蛋白質，其融合、複制、成熟等生命活動高度依賴于宿主細胞，這就使得很多可以阻斷病毒生命曆程的靶點對宿主細胞的生存也至關重要，很容易被抗病毒藥物「誤傷」。
例如，許多用于治療艾滋病和乙型肝炎的核苷類抗病毒藥物針對的是病毒的逆轉錄酶，但人類細胞 DNA 聚合酶同樣可以與部分核苷類藥物結合，導緻很多抑制逆轉錄酶的藥物會在治療劑量下同時抑制人類細胞 DNA 聚合酶，對血細胞、肌肉細胞線粒體等造成傷害。
新冠抗病毒藥物的研發中，莫努匹韋也曾由于存在「誤傷」人類細胞的風險，一度被叫停臨床研究，在進行了大量細胞實驗證明其對人類細胞的影響不具有臨床意義後，研究才得以「放行」。
莫努匹韋一度因其緻突變性而被 FDA 要求暫停研究（圖源：Nature）
其次，是設計最佳比對靶點的分子。
抗病毒藥物的研發，往往需要借助現代分子庫篩選，也就是通過将庫内記載分子與靶點進行比對，進而發掘具有潛在活性的藥物。
雖然這種方式能提高新藥研發效率，但會導緻藥物和靶點的契合程度不足，進而可能會影響藥效甚至誘導病毒産生耐藥性。是以，藥物設計過程中常需要對藥物分子進行反複修改，甚至需要通過結構生物學等手段的配合，來設計出最比對靶點的分子。
如丙型肝炎抗病毒藥物達拉他韋（daclatasvir），由于研發時科學界對其靶點（丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白）的了解有限，這一完全由分子庫篩選得來的藥物很快在臨床中出現了耐藥現象。
而在結構生物學研究破解了 NS5A 蛋白的結構後，另外幾款通過改進結構、增加化合物與靶點親和力的藥物很快脫穎而出，成為了市場主流。
丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白的結構，這一蛋白的結構解析工作直接幫助科學家克服了困擾多年的耐藥難題（圖源：參考文獻[13]）
最後，即使是通過了靶點篩選、藥物結構改良這兩關，也不一定意味着藥物研發就一定成功。
由于細胞内環境和人體環境的巨大差異，在實驗室中「過關斬将」但在臨床研究中「水土不服」的藥物十分常見。
例如曾經被視為新冠病毒「克星」的小分子抗病毒藥物法維拉韋（Favipiravir，又稱法匹拉韋），其在細胞和動物研究中對新冠病毒有一定的抑制活性，但大型臨床試驗全部以失敗告終。
随後的體外研究顯示，法維拉韋本身需要在細胞内轉化為活性産物法維拉韋核苷三磷酸才能起效，但這一轉化過程在人類呼吸道細胞中的效率極差，直接使得法維拉韋在人體内毫無抗病毒活性。
在新冠病毒的戰場上，研究抗病毒藥物是一場失敗率無限接近于 100% 的挑戰。人類能在疫情爆發兩年内擁有莫努匹韋和奈瑪特韋，已經算是運氣足夠好了。
我們為什麼需要抗病毒藥？
在輝瑞的 Paxlovid 獲批後，也在國内引發了不少期待和讨論。有人提出疑問：在非藥物防控政策高度有效、抗體藥物種類豐富的今天，大陸為什麼還需要耗費大量精力自主研發小分子抗病毒藥物呢？
實際上，小分子抗病毒藥物之是以受到青睐，還要從以下幾個方面說起。
首先，和抗體藥物相比，小分子抗病毒藥物的療效更好，對諸多新冠病毒變異株均有明顯活性。
目前大量臨床研究和實踐證據均表明，抗體藥物的效果會随新變異株的出現而下降。2022 年 1 月 24 日，FDA 宣布因耐中和抗體的新冠病毒變異株（主要是奧密克戎變異株）大量增加，暫停了 REGEN-COV 和 Bam-Ete 兩款新冠病毒中和抗體「雞尾酒」在美國境内的使用。
而在小分子抗病毒藥物，以奈瑪特韋為例，在一項 Delta 變異株的感染者占到 98% 的研究中，将具有病情進展高風險的新冠病毒感染者病情進展（因新冠肺炎入院或死亡）的機率降低了 88%，治療組更是無一例患者死于新冠肺炎。
其次，小分子抗病毒藥物的給藥方式更靈活，可以做到随疫情形勢而靈活變化。
相比于需要靜脈注射給藥的新冠病毒中和抗體，小分子抗病毒藥物（除瑞德西韋外）均可口服給藥，節省了醫護人員和病人在靜脈給藥上所耗費的成本和時間，也減少了靜脈給藥相關的不良反應（如打點滴反應等）。
在美國等醫療資源因新冠疫情受到嚴重擠兌、大量非重症患者無法入院接受治療的地區，口服給藥的方式明顯更便于疫情管理，也可減少患者往來打點滴中心所帶來的二次暴露風險。
此外，小分子抗病毒藥物的産能擴充速度遠高于抗體藥物。
相比于需要專門的生物制藥工廠來進行大規模生産的新冠病毒中和抗體，小分子抗病毒藥物可以在掌握詳細的合成路徑後，由一般的合資格藥企來生産，更友善在疫情流行期間大量生産使用。
圖源：視覺中國
最後，也是最為重要的，小分子抗病毒藥物一個頗具潛力的未來，是新冠病毒暴露後預防。
目前的抗病毒藥物初步研究中，已被證明具有一定的預防新冠病毒感染潛力。關于莫努匹韋（MOVe-AHEAD 研究）、奈瑪特韋（EPIC-PEP 研究）等小分子抗病毒藥物用于新冠病毒暴露後預防的研究已經開展，一旦取得積極結果，将很可能進一步改變全球抗疫政策。
而這對于大陸疫情的防控更具意義——第一時間給予密接、次密接等潛在暴露者預防性的藥物治療，将可以更快速地幫助我們阻斷傳播鍊，更早地撲滅局部疫情，暴露者發展為新冠肺炎乃至于重症新冠肺炎的機率也将大大降低。
不過，盡管小分子抗病毒藥物給了我們很多希望，但我們必須認清的是，從人類對抗曆次病毒性疾病大流行的經驗來看，隻靠抗病毒藥物就終結新冠疫情的想法并不現實。
小分子抗病毒藥物有着一定的副作用，且并非 100% 有效，可能出現意料之外的耐藥性，更不是世界上每個角落的人都能負擔得起的治療。
想徹底打赢和新冠病毒的這場「戰争」，缜密的非藥物防疫政策、廣覆寫度的疫苗接種和有效的治療藥物同樣重要，缺一不可。
好消息是，大陸針對新冠病毒小分子抗病毒藥物的研究也陸續取得了突破。據報道，上海藥物所等聯合研發的 VV116已經獲批進入臨床試驗，并在烏茲别克斯坦獲緊急使用授權，預計于 2022 年下半年遞交上市申請。
緻謝：本文經中國疾控中心病原生物學博士 雷娜專業稽核
【注】
中國疾控中心病原生物學博士 雷娜 稽核意見：
疫苗（誘導體内産生抗體）、抗體藥物的主要作用機制是中和抗體與新冠病毒的 S 蛋白結合，阻止病毒感染人體。德爾塔、奧密克戎等變異株的出現，讓疫苗、中和抗體藥物的保護效果大大下降。
小分子抗病毒藥的機制是通過阻斷或者誘變來降低病毒的複制能力。例如，輝瑞的新冠抗病毒藥（PAXLOVID）是通過阻止新冠病毒複制所需要的一種酶（3CL 蛋白酶），而默沙東的抗病毒藥（Molnupiravir）是一種核苷酸類似物，能夠與 RNA 聚合酶競争底物，進而抑制新冠病毒複制。
正是小分子抗病毒藥的廣譜性，對病毒變異株起作用，讓人們更加期待。而且小分子抗病毒藥從生産（産能大、成本低）、使用條件（常溫）、價格等方面綜合考慮，适合常态應用，長期守護。疫苗、抗體藥物等，更像救急英雄，疫情初期快速遏制病毒蔓延。
策劃：z_popeye、地貓
監制：gyouza
題圖來源：視覺中國
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