對于激素受體陽性的乳腺癌患者而言，預防複發的一個重要手段是抗雌激素治療。其中，他莫昔芬和芳香化酶抑制劑是常用的藥物。它們的使用方法、療效和适用人群如何？最近發表在《柳葉刀惡性良性腫瘤學》上的一篇文章[1]對這個問題有了更深入的研究。小編帶大家一起來看看。
雌激素從哪裡來？
雌激素對女性而言是最重要的激素之一，體内能合成，也能從體外攝取。雌激素包括雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其中雌二醇的生理活性最高。
圖1. 雌激素來源[2]
内源雌激素
絕經前的女性，卵巢是雌激素(雌二醇)的主要來源；
絕經後的女性，卵巢不再産生雌激素，但體内仍可産生雌激素(雌酮)。雌酮是怎麼産生的？是由腎上腺皮質腺體分泌的一種雄激素經過芳香化酶(aromatase)的催化産生的。脂肪組織是芳香化酶的重要來源，并且表達和活性随着年齡的增長而增加。除了絕經後女性，青春期前的兒童和男性體内也經由這一途徑産生雌激素。
外源雌激素
具有類似雌激素活性的外源性化合物包括避孕藥、激素替代療法、植物雌激素和工業化學品等。
抗雌激素治療有哪些？
根據雌激素來源的不同，使用的藥物和作用機理也不一樣。
他莫昔芬(tamoxifen)：能和雌激素競争結合雌激素受體，阻斷雌激素發揮作用的途徑。對于雌激素陽性、可手術的乳腺癌患者，在手術後給予他莫西芬治療可将15年内死于乳腺癌的風險降低約三分之一；
芳香化酶抑制劑：既然芳香化酶能促進雌激素的合成，那麼芳香化酶抑制劑就能阻斷這一過程。對絕經後的女性而言，甚至比他莫西芬更有效，可将死亡風險再降低30%。
對于絕經前女性來說，芳香化酶抑制劑是無效的，因為除了經芳香化酶轉化這一途徑，卵巢還在分泌大量雌激素。對這一類患者，想要使用芳香化酶抑制劑，得同時抑制卵巢功能。
使用他莫昔芬的同時也可以使用卵巢抑制療法，有證據顯示這種聯合療法可以顯著延長絕經前乳腺癌患者的無病生存期3。那麼對于絕經前的激素陽性乳腺癌患者，是選擇他莫昔芬聯合卵巢抑制呢，還是選擇芳香化酶抑制劑聯合卵巢抑制呢？
絕經前女性：芳香化酶抑制劑更好
來自英國的研究者們回答了這個問題，他們分析了四項大規模的随機對照試驗的資料，這些試驗涉及來自世界各國的總共超過7000名早期乳腺癌女性患者。
每位患者都接受了一種卵巢抑制治療，比如戈舍瑞林或三苯氧胺等藥物，或者手術切除。這些患者接受他莫昔芬或者芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦或來曲唑)的治療，為期三年或五年。中位随訪時間長達八年。
這7000多名患者中，有888名（12.6%）女性的乳腺癌複發了，418人死亡，其中54人死于與乳腺癌無關的原因。
比起接受他莫昔芬的女性，接受芳香化酶抑制劑的女性乳腺癌複發率明顯降低，特别是頭五年，他莫昔芬組的複發率為10.1%，芳香化酶抑制劑組的複發率為6.9%，比起他莫昔芬組，複發風險降低了三分之一(圖2A)。遠端轉移率也是芳香化酶抑制劑組比較低(圖2B)。
兩組的死亡率沒有太大差别A(圖2C&D)。不過，芳香化酶抑制劑的生存益處可能在較長的随訪期後才變得明顯，還有待更多的研究。
圖2. 他莫昔芬組(紅色)和芳香化酶抑制劑組(藍色)的複發率(A)、轉移率(B)、死亡率(C&D)
副作用可控
芳香化酶抑制劑的副作用之一是骨質疏松的風險增加，這可能會導緻骨折。在該分析中，與他莫昔芬組相比，芳香化酶抑制劑組的女性在随訪期間發生骨折的比例略高(6.4% vs 5.1%)。但發生骨折的機率總體上還是低的，并且這可以通過使用強化骨骼的藥物比如雙磷酸鹽來緩解。
他莫昔芬會增加子宮内膜異常的風險，包括子宮息肉和子宮内膜癌。在該分析中，與芳香化酶抑制劑組（0.2%）相比，他莫昔芬組的子宮内膜癌的五年發病率更高（0.3%），不過總體上仍屬罕見。
總結
對于接受卵巢抑制治療的絕經前的激素陽性早期乳腺癌女性患者，比起他莫昔芬，使用芳香化酶抑制劑可降低乳腺癌複發的風險。
這一發現有可能使成千上萬的女性的生活發生變化，特别是年輕女性患者，乳腺癌複發風險尤其高。大多數乳腺癌對激素敏感，用激素療法治療，雖然有可能出現一些副作用，但芳香酶抑制劑可以增加這些女性保持無病狀态的機會，讓她們恢複正常生活。
參考文獻：
1.Bradley, R. et al. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. The Lancet Oncology 0, (2022).
2.Wehbe, Z., Nasser, S. A., El-Yazbi, A., Nasreddine, S. & Eid, A. H. Estrogen and Bisphenol A in Hypertension. Curr Hypertens Rep 22, 23 (2020).
3.Kim, H.-A. et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 38, 434–443 (2020).