对于激素受体阳性的乳腺癌患者而言，预防复发的一个重要手段是抗雌激素治疗。其中，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂是常用的药物。它们的使用方法、疗效和适用人群如何？最近发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一篇文章[1]对这个问题有了更深入的研究。小编带大家一起来看看。
雌激素从哪里来？
雌激素对女性而言是最重要的激素之一，体内能合成，也能从体外摄取。雌激素包括雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其中雌二醇的生理活性最高。
图1. 雌激素来源[2]
内源雌激素
绝经前的女性，卵巢是雌激素(雌二醇)的主要来源；
绝经后的女性，卵巢不再产生雌激素，但体内仍可产生雌激素(雌酮)。雌酮是怎么产生的？是由肾上腺皮质腺体分泌的一种雄激素经过芳香化酶(aromatase)的催化产生的。脂肪组织是芳香化酶的重要来源，并且表达和活性随着年龄的增长而增加。除了绝经后女性，青春期前的儿童和男性体内也经由这一途径产生雌激素。
外源雌激素
具有类似雌激素活性的外源性化合物包括避孕药、激素替代疗法、植物雌激素和工业化学品等。
抗雌激素治疗有哪些？
根据雌激素来源的不同，使用的药物和作用机理也不一样。
他莫昔芬(tamoxifen)：能和雌激素竞争结合雌激素受体，阻断雌激素发挥作用的途径。对于雌激素阳性、可手术的乳腺癌患者，在手术后给予他莫西芬治疗可将15年内死于乳腺癌的风险降低约三分之一；
芳香化酶抑制剂：既然芳香化酶能促进雌激素的合成，那么芳香化酶抑制剂就能阻断这一过程。对绝经后的女性而言，甚至比他莫西芬更有效，可将死亡风险再降低30%。
对于绝经前女性来说，芳香化酶抑制剂是无效的，因为除了经芳香化酶转化这一途径，卵巢还在分泌大量雌激素。对这一类患者，想要使用芳香化酶抑制剂，得同时抑制卵巢功能。
使用他莫昔芬的同时也可以使用卵巢抑制疗法，有证据显示这种联合疗法可以显著延长绝经前乳腺癌患者的无病生存期3。那么对于绝经前的激素阳性乳腺癌患者，是选择他莫昔芬联合卵巢抑制呢，还是选择芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制呢？
绝经前女性：芳香化酶抑制剂更好
来自英国的研究者们回答了这个问题，他们分析了四项大规模的随机对照试验的数据，这些试验涉及来自世界各国的总共超过7000名早期乳腺癌女性患者。
每位患者都接受了一种卵巢抑制治疗，比如戈舍瑞林或三苯氧胺等药物，或者手术切除。这些患者接受他莫昔芬或者芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦或来曲唑)的治疗，为期三年或五年。中位随访时间长达八年。
这7000多名患者中，有888名（12.6%）女性的乳腺癌复发了，418人死亡，其中54人死于与乳腺癌无关的原因。
比起接受他莫昔芬的女性，接受芳香化酶抑制剂的女性乳腺癌复发率明显降低，特别是头五年，他莫昔芬组的复发率为10.1%，芳香化酶抑制剂组的复发率为6.9%，比起他莫昔芬组，复发风险降低了三分之一(图2A)。远端转移率也是芳香化酶抑制剂组比较低(图2B)。
两组的死亡率没有太大差别A(图2C&D)。不过，芳香化酶抑制剂的生存益处可能在较长的随访期后才变得明显，还有待更多的研究。
图2. 他莫昔芬组(红色)和芳香化酶抑制剂组(蓝色)的复发率(A)、转移率(B)、死亡率(C&D)
副作用可控
芳香化酶抑制剂的副作用之一是骨质疏松的风险增加，这可能会导致骨折。在该分析中，与他莫昔芬组相比，芳香化酶抑制剂组的女性在随访期间发生骨折的比例略高(6.4% vs 5.1%)。但发生骨折的概率总体上还是低的，并且这可以通过使用强化骨骼的药物比如双磷酸盐来缓解。
他莫昔芬会增加子宫内膜异常的风险，包括子宫息肉和子宫内膜癌。在该分析中，与芳香化酶抑制剂组（0.2%）相比，他莫昔芬组的子宫内膜癌的五年发病率更高（0.3%），不过总体上仍属罕见。
总结
对于接受卵巢抑制治疗的绝经前的激素阳性早期乳腺癌女性患者，比起他莫昔芬，使用芳香化酶抑制剂可降低乳腺癌复发的风险。
这一发现有可能使成千上万的女性的生活发生变化，特别是年轻女性患者，乳腺癌复发风险尤其高。大多数乳腺癌对激素敏感，用激素疗法治疗，虽然有可能出现一些副作用，但芳香酶抑制剂可以增加这些女性保持无病状态的机会，让她们恢复正常生活。
参考文献：
1.Bradley, R. et al. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. The Lancet Oncology 0, (2022).
2.Wehbe, Z., Nasser, S. A., El-Yazbi, A., Nasreddine, S. & Eid, A. H. Estrogen and Bisphenol A in Hypertension. Curr Hypertens Rep 22, 23 (2020).
3.Kim, H.-A. et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 38, 434–443 (2020).