文|鳳梨
（一）
最近，千呼萬喚的T-DXd（注射用德曲妥珠單抗）在中國大陸獲批上市，用于HER2陽性晚期乳腺癌的治療。中國患者終于等到了這個新藥，這兩天也有讀者留言希望能講講。
上市的抗癌藥不少，但療效突出的“革命性藥物”屈指可數。如果說18年以前，抗癌領域最亮眼的新藥是PD-1免疫療法，那最近幾年應該就是T-DXd了。
T-DXd全稱是Trastuzumab Deruxtecan，但更多人熟悉的是它在臨床試驗中用的小名：DS-8201。因為在多項研究中展現的驚豔資料，讓它成為備受期待的新藥。
比如在代号為DESTINY-Breast01的臨床研究中，已經用過多個HER2靶向藥但依然耐藥的患者，嘗試DS-8201，有60.9%的患者惡性良性腫瘤再次縮小。下圖就展示了168位耐藥患者，在嘗試DS-8201以後，多數人的惡性良性腫瘤都顯著縮小。這是前所未有的效果！
HER2陽性乳腺癌患者是幸運的。從1998年曲妥珠單抗上市，到20多年以後德曲妥珠單抗上市，同一個靶點，誕生了兩個“革命性藥物”。
真的很難想象，僅僅20年前，這些患者唯一的選擇就是化療。随着一代又一代針對HER2靶點的抗癌藥上市，不斷改變着HER2陽性乳腺癌患者的命運，重新整理着晚期患者生存的極限。這就是科技進步的力量。現在，發達地區的HER2陽性乳腺癌患者的5年整體生存率已經接近90%！
同是身在中國的HER2陽性癌症患者，一個在2003年診斷，另一個在2023年診斷，命運将截然不同。
（二）
那什麼是HER2陽性晚期乳腺癌呢？
它是指癌細胞高表達HER2蛋白的乳腺癌亞型。
HER2蛋白對應的基因，是人體最重要的緻癌基因之一。HER2蛋白在很多惡性良性腫瘤（一些乳腺癌、胃癌、肺癌、腸癌等）表達量特别高。一旦高表達，就經常能刺激癌細胞的生長和惡化。
HER2陽性的乳腺癌研究最多。在臨床上，乳腺癌患者可以被分為HER2陽性、HER2低表達和HER2陰性三大類，其中陽性患者占了約20%。
以前HER2陽性乳腺癌也隻能化療，生存率不好，但20多年前曲妥珠單抗橫空出世，成為第一個針對HER2的靶向藥，能抑制這個緻癌信号通路和癌細胞生長，進而讓患者命運發生了質的飛躍，不僅生存率大幅提升，而且副作用也減少了。直到現在，對HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗為基石的組合療法依然是首選的一線标準治療。
但曲妥珠單抗并不能解決所有的問題。
和其它靶向藥一樣，曲妥珠單抗效果雖好，但依然有不少患者會發生耐藥。是以科學家一直在開發新一代的HER2靶向藥，也陸續上市了更多藥物，比如帕妥珠單抗、吡咯替尼、奈拉替尼等，這些藥都把HER2陽性乳腺癌的整體治療效果進一步提升。
但到目前為止，對療效和生存期提升最明顯，也是給耐藥患者最大希望的，是德曲妥珠單抗！
和前面提到的各種HER2靶向藥不同，德曲妥珠單抗屬于一類全新的抗癌藥物，叫“抗體偶聯藥物”，英文縮寫是ADC。
抗體偶聯藥物，不同于化療，也不同于傳統靶向藥。這類藥物像樂高積木一樣，由多個關鍵部分拼接而成。其中（A）是能識别癌細胞的抗體，（D）是能殺死癌細胞的毒素，而（C）則是把抗體和毒素綁定在一起的連接配接子。
A+D+C，組成了ADC藥物。它就像一個精密的抗癌飛彈系統：抗體是導航系統，毒素是炸藥。進入體内後，抗體能特異地識别惡性良性腫瘤細胞，然後再把毒素釋放到惡性良性腫瘤細胞附近，實作定向爆破，進而殺死惡性良性腫瘤細胞。
和化療相比，抗體偶聯藥物代表了開發抗惡性良性腫瘤新藥的一個重要趨勢，那就是“惡性良性腫瘤富集”，或者叫“精準投放”。
我經常說，殺死癌細胞其實是很容易的，化療藥就特别擅長。但困難的是什麼？是在殺死惡性良性腫瘤細胞的同時，不殺死正常的細胞！
藥物進入體内後，如果随機到處跑，那往往惡性良性腫瘤細胞還沒有殺幹淨，正常細胞就不行了，患者就承受不住了。這就是為什麼化療很難根治癌症，因為總有些惡性良性腫瘤細胞比正常細胞更能扛。一旦因為副作用太強而停藥，惡性良性腫瘤就死灰複燃了。
怎麼辦呢？
科學家想到一種辦法，就是把毒藥特異地送到惡性良性腫瘤那裡，讓藥物在惡性良性腫瘤細胞那裡多，而在正常細胞那裡少，進而産生更好的選擇性。這就是開發“抗體偶聯藥物”的邏輯。
T-DXd就是利用針對HER2的抗體，來把大量化療藥定向投放到惡性良性腫瘤細胞，實作精準殺傷。它本質上聯合了兩個抗惡性良性腫瘤的藥物，分别是一個HER2抗體靶向藥，和一個化療藥。
很有趣的是，它使用的HER2抗體，正是前面提到的曲妥珠單抗！T-DXd全稱是Trastuzumab Deruxtecan，而Trastuzumab就是曲妥珠單抗的英文名字，是以它真的是“站在了巨人的肩膀上”。
T-DXd（德曲妥珠單抗）不是第一個針對HER2的抗體偶聯藥物。在它之前，T-DM1（恩美曲妥珠單抗）已經上市，用于對一線HER2治療耐藥的患者。它的3期臨床研究中，把患者中位生存期從25.1個月顯著延長到了30.9個月。
T-DM1的成功證明了HER2抗體偶聯藥物的可行性，但它的效果依然有提高空間，是以探索更好抗體偶聯藥物的研究，在世界各地如火如荼地開展起來了。
在衆多競争者中，T-DXd脫穎而出。
（三）
到目前為止，幾乎在每個關鍵臨床研究中，T-DXd的效果都比以往治療方案好了一大截，甚至可以說是碾壓。
最開始說了，針對HER2陽性且多線耐藥的晚期乳腺癌，60%以上患者的惡性良性腫瘤都被再度縮小。也是因為如此，在2019年，它首次在美國加速獲批上市，用于3線的晚期HER2陽性乳腺癌的治療。
随後的好消息越來越多。
比如，在針對2線晚期乳腺癌患者的研究中，T-DXd更是直接頭對頭戰勝了T-DM1，惡性良性腫瘤顯著縮小的患者比例更高（79.7%對34.2%），一年的無進展生存率也更高（75.8%對34.1%）。
再比如，在針對HER2低表達的乳腺癌患者中，使用T-DXd後，治療效果也顯著優于以往的标準療法：化療。整體的中位總生存期從16.8個月，提高到了23.4個月。
這個優秀的資料還在去年的美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上帶來了有趣的一幕，在美國教授分享了研究結果後，聽衆（主要是醫生和制藥專業人士）主動站起來長時間鼓掌，這在專業會議上是極為少見的。（拓展閱讀：
這兩天刷屏的抗癌新藥T-DXd是什麼？
）
大家肯定會問，為什麼T-DXd會有這樣的效果呢？
來自對藥物的優化。
T-DXd最早來自日本的制藥公司第一三共，2016年科學家首次公布了它的新型設計。雖然和T-DM1本質一樣都是抗體偶聯藥物，但它做了一些重要的優化，包括下面兩個：
（1）增加了每個抗體攜帶的毒素數量。T-DM1每個抗體平均攜帶3.5個毒素，而T-DXd攜帶了8個毒素。毒素多了，對惡性良性腫瘤細胞的殺傷自然更猛了。
（2）使用了不同特性的毒素。T-DXd使用的毒素具有膜通透性，是以它不僅能殺死一個癌細胞，還能從細胞裡擴散到周圍，殺死别的癌細胞，這種被稱為“旁觀者殺傷效應”。它正在認真殺一個癌細胞呢，突然發現還圍了一圈看熱鬧的癌細胞，于是大喊了一聲“你瞅啥”，就把這些癌細胞也一起弄死了。
簡單的說，T-DXd是T-DM1的一種更新版。飛彈的導航系統沒變，但是飛彈上攜帶的炸藥類型變了，而且挂的數量也更多了。正是這些改變，讓T-DXd突破了治療的天花闆。
由于T-DXd優秀的資料，在還沒正式上市之前，很多大藥企就積極聯系第一三共，希望能合作一起開發和推廣這個藥。最終在2019年，第一三共和阿斯利康達成全球合作協定，金額高達69億美元，在除日本以外的市場共同開發和商業化！T-DXd的價值可見一斑。
自從2019年首次上市，T-DXd一路高歌猛進，伴随着公布的積極資料越來越多，目前在美國已經獲批了五個适應證，橫跨了HER2陽性晚期乳腺癌、HER2低表達晚期乳腺癌、HER2陽性晚期胃癌，以及HER2突變的晚期非小細胞肺癌。T-DXd的出現，已經改變了這些癌症的标準治療指南。
（四）
T-DXd的成功對癌症患者的意義遠不止如此。
在過去很多年，由于技術不成熟，很多抗體偶聯藥物都失敗了，許多公司心灰意冷，砍掉了相關的部門和科研人員。現在，不僅T-DXd橫空出世，還有讓大家又燃起了希望。一夜之間，做抗體偶聯藥物的公司就成了炙手可熱的香饽饽。新型抗體偶聯藥物一個接一個進入臨床。
因為抗體偶聯藥物是一種技術平台。換一個靶點，換一個抗體，就可能産生針對其它癌症類型的新藥。是以T-DXd的成功，帶給了大家無限的想象力。比如和T-DXd使用相同技術的抗體偶聯藥物HER3-DXd和Dato-DXd也正在臨床研究中 ，早期結果也很不錯，有望給對靶向藥/化療已經耐藥的一些肺癌患者帶來全新選擇。
德曲妥珠單抗并不是最近唯一上市的抗體偶聯藥物。同樣在乳腺癌領域，抗體偶聯藥物戈沙妥珠單抗最近也獲批，隻不過針對的乳腺癌亞型不同，是用于治療TROP2蛋白陽性的三陰乳腺癌。
相信未來一段時間，癌症患者會等來更多全新的藥物。
每一個革命性的抗癌藥都凝聚着無數科研工作者的心血，代表着人類對于抗癌認知的突破。好消息總是越來越多，我們距離把更多的癌症變成慢性病，總是越來越近了。
緻敬生命！
*本文旨在科普癌症及藥物背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
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DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:610-621
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