原文作者丨Cassandra Willyard
科學家們開始研究腸道微生物群會如何影響腦部健康。這或許可以帶來更加優質、簡單的腦部疾病療法。
2006年，神經科學家Jane Foster剛成立自己的實驗室後不久，就發現了一些她覺得肯定會讓這個領域沸騰的東西。當時，她和她的團隊正在研究兩組小鼠：一組小鼠的腸道中有多種健康的微生物，另一組缺乏微生物群。他們注意到，沒有腸道細菌的小鼠似乎不像健康小鼠那麼焦慮。當被放置到一個迷宮裡，有些路徑是開放的，有些路徑有牆圍着，它們更偏好暴露在外的路徑。腸道中的細菌似乎在影響它們的大腦和行為。
來自加拿大麥克馬斯特大學的Foster把這項研究寫成論文，并投稿發表，結果被拒。她重寫後再投，還是被拒。“大家都不信。他們認為那是一個假象。”她說。最後，經過三年七次投稿，她終于獲得了一封接收信[1]。
插圖丨Fabio Buonocore
John Cryan是愛爾蘭科克大學的一名神經科學家，他和Foster幾乎同一時期加入這個領域，完全了解她的感受。談到腸道細菌和大腦之間的聯系時，“我感到熱切地想要‘傳道’。”他說。他回憶起2014年參加的一場阿爾茨海默病會議。“我從沒經曆過比那更受冷遇的演講。”
然而，如今腸腦軸已成為主要神經科學會議的一個特色，Cryan說他不再是“那個愛爾蘭來的瘋子”。在過去的十年裡，成千上萬的出版物顯示，腸道中數以萬億計的細菌可能對大腦産生深遠的影響，并且可能與一系列疾病有關。美國國立衛生研究院等資助機構正在投資數百萬美元來探索這種聯系。
但随着這種興趣的激增，也産生了大肆炒作。澳洲悉尼大學研究微生物組研究領域的哲學家Maureen O'Malley說，當許多研究隻顯示了相關性時，一些腸腦研究人員卻聲稱或暗示了因果關系，“你是真的找到了一個原因，還是不過又發現了一種效應？”
不過，O'Malley說，近年來，該領域取得了長足的進步。一些研究小組不僅僅将微生物群作為整體來讨論，而是開始深入研究，識别特定的微生物，繪制出将微生物與大腦相連的複雜甚至驚人的通路。“這麼做才允許作出因果歸因。”她說。小鼠研究——以及基于人類的初步研究——表明微生物可以觸發或改變帕金森病、自閉症譜系障礙等疾病的程序（見“微生物與大腦連接配接的可能通路”）。旨在調整微生物群的療法也許可以幫助預防或治療這些疾病，一些研究人員和公司已經在開展人體臨床試驗，檢驗這一觀點。
來源丨Nik Spencer/Nature
加州理工學院的微生物學家Sarkis Mazmanian說，現在還處于初期階段，但用于治療一些難治腦部疾病的新療法展現出了令人振奮的前景，特别是考慮到操縱腸道比操縱大腦容易多了。他說，直指腦部的療法一直是一個挑戰，“但你肯定能改變微生物群。”
混亂的信号傳輸
1817年，英國外科醫生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）描述了一些後來被稱為帕金森病的“顫抖麻痹”病例。有一個人的雙臂出現麻木和刺痛感。帕金森注意到，該男子的腹部似乎含有“相當大的堆積物”。他讓那人服用瀉藥，十天後他的腸道排空，症狀消失了。
帕金森可能已經發現了問題。一些患這種疾病的人早在出現行動障礙之前就患有便秘。許多研究人員已經接受了這種疾病源自腸道的觀點，至少在某些情況下是這樣。
要了解這個觀點，有必要先稍稍了解一下這種疾病。帕金森病的标志性症狀——顫抖、僵硬和行動緩慢——随着負責協調運動的神經元開始死亡而出現。這些神經元為什麼會死亡，原因至今不甚明确，但α-突觸核蛋白似乎起着關鍵作用。在帕金森病患者中，該蛋白質錯誤折疊。第一個錯誤折疊的蛋白質會導緻更多的錯誤折疊，直到被稱為路易體（Lewy bodies）的有害團塊開始在腦部形成。
是什麼觸發了這種級聯反應？2015年，美國易斯維爾大學的神經科學家Robert Friedland提出了一個新理論。他讀到說，腸道細菌可以産生與錯誤折疊α-突觸核蛋白結構相似的蛋白質，是以他假設細菌蛋白可能為錯誤折疊[2]提供了模闆。他和他的同僚給小鼠喂食一種特殊的大腸杆菌菌株，這種大腸杆菌會在腸道中産生一種叫做“curli”的團塊蛋白質；他們發現，小鼠腦部的α-突觸核蛋白積累增多[3]。Mazmanian及其團隊去年發表的成果支援Friedland的理論[4]。
目前還不清楚腸道中的信号是如何到達大腦的，但一個可能的通道是迷走神經。迷走神經将腦幹與許多器官（包括結腸）連接配接起來，是在大腦和身體其他部位之間傳遞信号的十二個顱神經中最長的。“它真的是一條高速公路。”Cryan說。基于人類和動物的研究表明，迷走神經至少在腸道和大腦之間傳遞某些資訊方面起着至關重要的作用。
20世紀70年代，胃潰瘍的一種常見療法是切除所有或部分神經，以抑制胃酸的産生。但近幾十年來，研究人員注意到了一個奇怪的副作用：接受過這種手術的人似乎不太容易受到帕金森病的影響[5]。
在一項小鼠研究中，将錯誤折疊的α-突觸核蛋白注射進小鼠腸道後，它又在大腦中出現了。但是，如果研究人員先切除了迷走神經，則沒有α-突觸核蛋白出現在大腦中[6]。注射的α-突觸核蛋白本身似乎留在腸道中，但約翰斯·霍普金斯大學的神經科學家、研究的共同作者Valina Dawson認為，可能存在多米諾骨牌效應：錯誤折疊的蛋白将錯誤傳給迷走神經，直到大腦中的蛋白質最終發生錯誤折疊。Mazmanian及同僚目前正在開展實驗，看看在迷走神經被切除的小鼠身上，腸道中的curli蛋白是否仍然能引起帕金森病症狀。
由于錯誤折疊的蛋白是影響大腦的幾種其他疾病的标志，這些疾病包括阿爾茨海默病和運動神經元病（肌萎縮側索硬化，或ALS），Friedland說細菌蛋白也可能與這些疾病有關。Dawson認為這個想法有道理，但說細菌澱粉樣蛋白并不是唯一需要考慮的因素。例如，帕金森病是一種複雜的疾病，在不同的人中有不同的表現。不過，她說，“這可能是開啟第一步的方式。”
加速惡化
腸腦連接配接的支援者說，微生物群能做到的不僅僅是觸發一些神經退行性疾病：它也可能影響其嚴重程度。Eran Elinav是以色列魏茨曼科學研究所和海德堡德國癌症研究中心的免疫學家，他對ALS的進展差異感到震驚：一些ALS患者進展緩慢，而另一些則迅速惡化。Elinav想知道微生物群是否有助于解釋這些差異，是以他和他的團隊開始使用最常見的一種ALS小鼠模型。他們使用抗生素消除了微生物群、或出生時就缺乏微生物群的小鼠時，發現這類小鼠的ALS進展比擁有正常微生物群的小鼠快得多[7]。
研究小組比較了ALS小鼠及其同窩健康小鼠的腸道細菌，發現了幾種似乎與該疾病有關的微生物物種。他們煞費苦心地将這些物種一一移植到另一組沒有任何腸道細菌的小鼠體内，鑒定出了兩個使ALS症狀惡化的微生物物種，以及另一個似乎使症狀好轉的物種。“然後我們問自己，‘這種隻生活在腸道中的菌株，怎麼會如此神奇地影響到一種集中于腦的疾病？’”Elinav說。
腸道中的分節絲狀菌（綠色）過度刺激有感染的懷孕小鼠的免疫系統，改變腹内小鼠的大腦發育。丨Dan Littman、Alice Liang、Doug Wei和Eric Roth
罪魁禍首可能是細菌代謝物——由細菌産生的小分子，它們可以進入血流，在全身運作。Elinav說，血液中至少有一半的小分子是“由微生物制造或由微生物調節的”。他和他的團隊分析了有益微生物産生的代謝物，并給容易患上ALS的小鼠注射了一種叫做煙酰胺（也被稱為維生素B3）的分子。他們發現煙酰胺進入了腦部，并改善了小鼠的症狀[7]。“我們可以證明有一種細菌，我們可以證明有這種細菌的産物，我們可以證明它‘遊’到正确的目标器官，并做一些有利于病程的事情。”他說。
他們比較了ALS患者及其未受影響的家庭成員的微生物群，發現ALS患者體内的煙酰胺較少[7]。該代謝物可以作為一種補充劑，Elinav說，他和他的同僚正計劃針對它開展一項臨床試驗。
至少有一組已經在一個小型試驗中測試了維生素B3作為ALS的治療方法，不過試驗中也結合使用了其他化合物。他們在四個月的時間裡，向ALS被試注射維生素B3。治療組的人有所改善，但安慰劑組幾乎所有人的健康狀況都下降了[8]。
“這才剛剛開始。”Elinav說。還有更多的細菌和代謝物存在，機體内的每一個細胞都會受到它們的影響。一旦你意識到這一點，他說，“你開始明白，微生物群的影響可以大大擴充到它們實際生存的地方之外。”
代際效應
這種影響甚至可能代代相傳。以自閉症譜系障礙（ASD）為例，該病病因尚不清楚，但根據流行病學研究，母親在懷孕期間的感染似乎增加了孩子患ASD的風險。例如，在瑞典的一個包含近180萬人的隊列中，母親曾在懷孕期間因感染而住院的，出生嬰兒以後被診斷為ASD的風險要高79%[9]。
小鼠研究也支援這種聯系。為了模仿感染，研究人員給懷孕的小鼠注射雙鍊RNA，小鼠身體将其視為病毒入侵。相較于那些未受注射小鼠的後代，前一種小鼠的後代表現出更多的重複行為和焦慮，并且與其他小鼠的互動更少——這些症狀映射了ASD患者的症狀[10]。
麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所的神經科學家Gloria Choi和她的丈夫兼合作者、波士頓哈佛醫學院免疫學家Jun Huh想知道原因。他們聚焦的這類細胞通過産生一種被稱為細胞因子的分子來抵禦細菌和真菌。Choi和Huh使用小鼠模拟感染，發現輔助性T細胞17（Th17）變得過度活躍，産生一種叫做IL-17的細胞因子。這種分子進入了發育中的小鼠的腦部——可能通過胎盤，然後與大腦受體結合。這似乎對小鼠産生了深刻的影響：研究人員發現，成年後代的神經活動增加了，導緻它們出現自閉症樣行為[11]。
但是，“并不是每個在懷孕期間被感染或住院的孕婦都必然會生下患有神經發育障礙或自閉症的孩子。”Huh說。一定有什麼東西使母親的免疫系統轉向這種過度活躍的狀态。Choi和Huh專注于一組長而細的腸道微生物——分節絲狀菌，這種微生物此前被證明能夠促進Th17細胞的形成。他們對懷孕小鼠使用抗生素，以殺死這些細菌，然後刺激免疫反應，發現幼崽沒有任何行為差異[12]。
Choi和Huh渴望了解新冠病毒大流行是否會導緻患自閉症的風險增加，他們正在收集感染SARS-CoV-2的孕婦的樣本，并編錄其腸道中的細菌和血液中的IL-17水準。加州大學戴維斯分校研究自閉症的David Amaral說，鑒于新冠病毒像任何其他感染一樣，會激活母體的免疫系統，是以SARS-CoV-2可能會增加大腦發育發生改變和患上潛在精神疾病的風險。研究人員尚未找到支援這一理論的證據。
休斯頓貝勒醫學院的神經生物學家Mauro Costa-Mattioli也在研究細菌與自閉症之間的關系。但是，他沒有發現導緻這種疾病的微生物，而是發現了一種可能改善其症狀的微生物。
一個小型試驗測試了腸道細菌羅伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri），把它當作自閉症譜系障礙症狀的一種療法。丨Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL
大約五年前，Costa-Mattioli偶然發現了這種細菌。當時，他正在研究後代具有類似自閉症症狀的小鼠。當這些小鼠和典型發育小鼠被安置在一起（并且像所有小鼠都會做的那樣，吃後者的排洩物），它們的自閉症樣行為消失了。Costa-Mattioli和他的同僚們發現，受影響的小鼠缺少一種特殊的細菌：羅伊氏乳杆菌。
他們在其他若幹模型小鼠中測試了羅伊氏乳杆菌，這種細菌能夠逆轉每個模型小鼠的某些自閉症樣行為。而且，就像帕金森病的研究一樣，如果研究人員切斷了迷走神經[13]，就可以在小鼠中阻斷這種作用。
羅伊氏乳杆菌究竟發送了什麼類型的信号還不得而知。研究小組發現，有些羅伊氏乳杆菌菌株可以逆轉自閉症樣行為，而另一些則不能，研究人員現在正在努力鑒定其中涉及哪些基因。Costa-Mattioli說，如果他們能發現産生關鍵代謝物的基因，“我們可以把它放進任何細菌，那樣我們可能就擁有潛在的治療方法了。”這一政策尚未獲得驗證。
意大利的一個團隊已經在嘗試使用羅伊氏乳杆菌治療80名自閉症兒童。被試将攝入羅伊氏乳杆菌或安慰劑片劑6個月，并被監測症狀。Costa-Mattioli希望很快啟動自己的試驗。
它是否有效還有待觀察，但都柏林三一學院的神經遺傳學家Kevin Mitchell認為小鼠研究還不具有說服力。他說，考慮到這類疾病的複雜性，他認為關于治療潛力的讨論為時尚早，而且“有點不負責任”。
與此同時，研究人員正在探索更多的腦部疾病，包括阿爾茨海默病和抑郁症。腸道微生物甚至可能影響大腦在受傷後如何恢複。德國慕尼黑路德維希·馬克西米利安大學中風和癡呆症研究所的神經生物學家Corinne Benakis及其同僚使用抗生素治療小鼠，在誘發中風之前消除一些腸道細菌。他們發現抗生素可以降低腦損傷的嚴重程度[14]。
在這每一種疾病中，仍然存在許多機制問題。該領域的研究人員承認，他們還沒有充分描述從微生物到大腦的通路。最棘手的一步将是在人類身上驗證這些動物研究發現，并進入試驗階段。“這些都是非同尋常的觀點，需要特别的證據。”Mitchell說。
但是人們非常感興趣——不隻是學術界。2019年2月，馬薩諸塞州沃爾瑟姆市的Axial Therapeutics公司籌集了2500萬美元的資金；該公司由Mazmanian聯合創立，旨在開發神經退行性疾病和神經精神病療法。另一家公司，位于馬薩諸塞州薩默維爾市的Finch Therapeutics，正在開發一種用于自閉症的口服微生物藥物；公司于2020年9月宣布，已經籌集了9000萬美元。
在Cryan那次發表該主題的演講遇冷以後，他目睹着資料越積越多。他發現越來越多的證據令人信服，并看到了基于微生物群療法的巨大前景。“這不像你的基因組，除了怪怪父母和祖父母也沒什麼可做的。但你的微生物群是有可能改變的。這賦予患者極大的能動性，”他說，“真的很令人興奮。”
參考文獻
[1]Neufeld, K. M., Kang, N., Bienenstock, J. & Foster, J. A. Neurogastroenterol. Motil. 23, 255–e119 (2011).
[2]Friedland, R. P. J. Alzheimer’s Dis. 45, 349–362 (2015).
[3]Chen, S. G. et al. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
[4]Sampson, T. R. et al. eLife 9, e53111 (2020).
[5]Svensson, E. et al. Ann. Neurol. 78, 522–529 (2015).
[6]Kim, S. et al. Neuron 103, 627–641 (2019).
[7]Blacher, E. et al. Nature 572, 474–480 (2019).
[8]de la Rubia, J. E. et al. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemp. Degen. 20, 115–122 (2019).
[9]al-Haddad, B. J. S. et al. JAMA Psychiatry 76, 594–602 (2019).
[10]Careaga, M., Murai, T. & Bauman, M. D. Biol. Psychiatry 81, 391–401 (2017).
[11] Yim, Y. S. et al. Nature 549, 482–487 (2017).
[12]Kim, S. et al. Nature 549, 528–532 (2017).
13. Sgritta, M. et al. Neuron 101, 246–259 (2019).
14. Benakis, C. et al. Nature Med. 22, 516–523 (2016).
原文以How gut microbes could drive brain disorders為标題發表在2021年2月3日《自然》的新聞特寫版塊上
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