一項最新研究發現，一種常見的氨基酸——甘氨酸，可以向大腦發送"刹車"信号，可能影響某些人身上的重度抑郁、焦慮和其他情緒障礙。此項研究的成果以“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor:mGlyR”為題于3月30日線上發表于Science。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
該研究對于深入了解重度抑郁症的生物學原因有所助益，并且能夠加速開發新型、作用更快的藥物治療難以治愈的情緒障礙。來自佛羅裡達州斯克裡普斯研究中心生物醫學創新與技術研究所的神經科學家Kirill Martemyanov博士是該研究的通訊作者。
Martemyanov表示，目前針對抑郁症的藥物種類有限，即使能夠起效，大多也需經過數周的時間。是以，迫切需要新型和更好的藥物選擇。随着近年來抑郁症的殘障人士數、自殺人數和醫療開支的攀升，美國疾病預防和控制中心于2021年的一項研究指出，由此造成的經濟負擔約為每年3260億美元。
Martemyanov表示，自己和團隊的博士後、學生花費了多年時間來尋找這一發現。他們并沒有打算尋找什麼病因，更沒有去探索可能的治療方案。相反，他們提出了一個最基本問題：大腦細胞上的傳感器如何接收和傳輸信号到細胞内部，然後改變細胞的活動？Martemyanov認為，這可能是了解視覺、疼痛、記憶、行為和其他潛在功能的關鍵。
2018年，Martemyanov團隊發現這種新受體GPR158參與了壓力性抑郁症。如果小鼠缺乏這個受體的基因，他們對慢性壓力表現出驚人的适應性。這提供了強有力的證據，證明GPR158可能是治療靶點。但是是什麼發送信号呢？
“基礎科學的發展日新月異。十五年前，我們發現了我們感興趣的蛋白質的一個結合夥伴，這啟發我們發現了這個新的受體，”Martemyanov說。“我們一直在嘗試揭開這個謎團。”
2021年，他的團隊突破性地解析了GPR158的結構。結果讓他們感到驚訝。GPR158受體看起來像一個微型的夾子，帶有一個隔間，更類似于細菌而不是人類細胞中的結構。
“在看到結構之前，我們完全弄錯了目标。”Martemyanov說。“但這個結構顯然是一個氨基酸受體。氨基酸隻有20種，是以我們立刻篩選，并發現隻有一種完美貼合，它就是甘氨酸。”
值得注意的是，傳導到細胞内的信号分子不是激動劑，而是抑制劑。GPR158的功能端與一個合作分子相連，當與甘氨酸結合時，該分子會“踩下刹車”而不是“油門”。
研究的第一作者、Martemyanov小組的博士後研究員Laboute表示：“通常，像GPR158這樣的受體，被稱為G蛋白偶聯受體，會與細胞膜内側的G蛋白相連。但GPR158與RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相連。”RGS蛋白的主要作用是負向調節G蛋白偶聯受體的信号轉導途徑。是以，負負得正，甘氨酸的存在将減緩GPR158下遊Gαo蛋白的失活。大腦的内側前額葉皮層是一個和抑郁密切相關的區域，在這裡，GPR158顯著表達。同時，該區域也發現了甘氨酸及其轉運蛋白。這些都暗示GPR158可以作為抗抑郁藥開發的新靶點。
圖2甘氨酸對 mGlyR 影響機制的示意圖（圖源：[1]）
這項發現意味着GPR158不再是孤兒受體了，團隊重新命名它為mGlyR，短稱“代謝型甘氨酸受體”。
圖3 甘氨酸與GPR158互相作用示意圖（圖源：WertheimUF Scripps Institute Martemyanov 實驗室）
“研究孤兒受體的工作機制極具挑戰性。”Laboute說。“這項發現之是以讓我感到興奮，是因為它可能對人們的生命有影響。這是每天早上叫醒我的東西。”
Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的專利申請中被列為發明人。Martemyanov還與他人聯合創立了一家以 GPR158 為藥物靶點的初創公司Blueshield Therapeutics。
甘氨酸本身被作為營養補充劑銷售，并被标榜可以改善情緒。它是蛋白質的基本構成單元，在許多不同的細胞類型中産生複雜的作用。在某些細胞中，它會發送減緩信号，而在其他細胞類型中，它會發送興奮信号。一些研究将甘氨酸與侵襲性前列腺癌的增長聯系起來。
Martemyanov表示，還需要進行更多研究，以了解人體如何維持正确的mGlyR受體平衡以及大腦細胞活動如何受到影響。“我們迫切需要新的抑郁症治療方法。”Martemyanov說。“如果我們能用某些特定的東西來解決這個問題，就可能會有所幫助，這是我們正在進行的工作。”
責編|風立宵
校對|風立宵
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參考資料：
[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150
[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities
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