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—— TIMEPIE ——
編者按
本文由「時光派研究院」編譯自American Federation for Aging Research對James Kirkland博士的專訪。細胞衰老是衰老的九大生物辨別之一，是男女老少體内都有可能存在的一種現象。2016年，研究人員發現，清除衰老細胞能延長小鼠健康期，壽命更是延長了25%。“你既然敢來，就别怕我把你趕出去”，這同樣也是目前最具前景的抗衰藥物Senolytics的作用機制。
在這篇專訪中，Senolytics之父James Kirkland博士将用通俗易懂的語言介紹究竟什麼是細胞衰老、它與衰老和健康有何關系，以及首批Senolytics藥物的特點，一起來看看吧。
Q：什麼是衰老細胞？随着年齡的增長，這些細胞會發生怎樣的變化？
A：衰老細胞指那些原本能夠分裂、但現在喪失了這一能力的細胞。它們就像是身體裡的“釘子戶”，不會自行凋亡，一般需要免疫系統充當“拆遷大隊”的角色将其清除。
随着年齡的增長，人體内的衰老細胞會越來越多。有些人年紀輕輕就患上了肥胖症或糖尿病，他們的脂肪組織、胰腺等位置同樣會有衰老細胞。有些兒童患上了白血病、淋巴瘤等癌症，服用過抗癌藥物或接受過化療，他們體内同樣會有衰老細胞。
是以，細胞是否會衰老并不是單純由年齡決定的。多數情況下，按下細胞衰老的開關的是細胞壓力、代謝損傷、細胞分裂群組織損傷信号，它們在短短10天到6周内就能讓細胞衰老。
Q：您能和我們簡單分享一下研發靶向衰老細胞療法的過程嗎？
A：Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年最先觀察到衰老細胞。到了70年代中期，美國國立衛生研究院等機構發表了一些重要論文，發現衰老細胞可能會随着人的衰老而不斷積累。在90年代早期，我們又發現衰老細胞會分泌出一種造成組織損傷、促進細胞凋亡的物質，TNF-α。
2004年，現任美國國家癌症研究所主任Norm Sharpless在Journal of Clinical Investigation上分享了自己的幾項發現：首先，小鼠體内衰老細胞的比重越大，其健康期就越短，健康水準也越低。其次，随着年齡的增長，小鼠體内的衰老細胞越積越多。而通過飲食限制和誘發艾美氏矮化突變可以推遲細胞衰老，延長小鼠的健康期和壽命。
這啟發了我們：既然衰老細胞與健康有着千絲萬縷的聯系，将其清除能否讓我們延年益壽呢？我們先是試着制造一種融合蛋白來清除衰老細胞，但一無所獲；接着想利用高通量篩選找出能夠選擇性清除衰老細胞的藥物，苦于沒有合适的篩選方法，最終還是明尼蘇達大學的Paul Robbins教授通過高通量篩選發現了Senolytics藥物。
2013年5月，我們又開始研究為什麼衰老細胞自身老而不死，卻會導緻鄰近細胞的死亡。我們利用大量資料庫找出了八個衰老細胞的抗凋亡通路（SCAP），是這些通路織起了一張龐大的保護網，避免衰老細胞被自己分泌出的殺傷性武器給誤傷。
Q：第一批Senolytics藥物是如何發現的？
A：我們先是通過RNA幹擾，選擇性敲低SCAP這張保護網上的節點，看能否通過讓它的一些功能暫時停擺來選擇性地清除衰老細胞，結果的确奏效了。
既然思路行得通，我們就開始試着尋找具有同樣功效的藥物或者化合物。我們發現，對付衰老細胞需要多方面發力。不同衰老細胞的作用通路也是不同的，隻封鎖其中一條，衰老細胞還能找到另一塊“免死金牌”。于是，我們找出了能夠阻斷多條通路的物質，這就是第一批Senolytics。
對于第一批Senolytics，我們決定先從市場上流通的藥物和食物中存在的天然物質着手，因為它們的安全性比較高。同時，我們還專門選了一些生物半衰期比較短，即進入人體後能很快消失的物質，想看看它們在對付衰老細胞時能不能“打完就跑”。畢竟衰老細胞的形成需要10天到6周的時間，每半個月或一個月給藥一次就足夠了。
這就是第一批Senolytics藥物的情況。之後，越來越多的人按照同樣的思路研發藥物，包括CAR-T療法、疫苗等等，用于清除衰老細胞。
Q：是否已有臨床前模型證明Senolytics能夠預防、推遲或緩解衰老相關疾病？
A：研究人員已在小鼠、大鼠和猴子身上進行了實驗。比如小鼠試驗中模拟了大量人類疾病，其中有超過40種病症得到了延遲、預防或緩解。我們還發現，有些Senolytics雖然不适合那些沒有衰老細胞的年輕小鼠，卻能延長有衰老細胞的老年鼠的壽命；有些Senolytics則能将衰老相關疾病推遲。
Q：Senolytics與老年病學（将衰老研究應用于疾病幹預的科學）有着什麼樣的聯系？
A：在Senolytics試驗中，小鼠的死亡是由多種衰老相關疾病共同作用導緻的，而不是某單一疾病。我們還發現，如果反過來，哪怕隻是将極少的衰老細胞移植入健康的中年小鼠體内，也會加速小鼠衰老，出現衰弱、壽命縮短，最終因多種而非一種衰老相關疾病而死亡。這些都支援老年病學的一個假說——諸多慢性疾病以及治療費用高昂且具有緻死性的疾病，根源都在于衰老。
我們尋找Senolytics的思路不是像研發諸如降壓藥的藥物（用一個藥物，瞄準一個靶标，治療一種疾病），而是試圖将多種藥物結合起來，或者使用能夠同時瞄準多個靶标的藥物，看它們是否能推遲、預防或緩解多種衰老相關疾病。
現在已經找出的Senolytics基本就是如此。它們能幫助衰老動物緩解多種衰老相關病症，包括老年衰弱、衰老相關的肌肉流失、輕度認知損傷等等，現在這些病症的研究已經進入了臨床階段。
另外，Senolytics也有望幫助衰老細胞較多的人提高抵禦傳染病、術後恢複等能力，甚至降低人注射疫苗的風險，這些也都是和新冠肺炎的防治息息相關的。
Q：Senolytics研究領域的臨床試驗進展如何？
A：不少研究已進入有安慰劑對照的雙盲臨床試驗階段。例如我們招募了一批童年時罹患白血病并接受了骨髓移植的患者，他們現在已經三、四十歲了，有的衰老加速，有的患上了糖尿病、骨質疏松、老年衰弱症、肌無力甚至阿爾茨海默症。我們請他們服用不同的Senolytics，看會有什麼變化。
另一個研究領域是器官移植。在與哈佛合作進行的研究中，我們發現将衰老細胞移植入年輕動物體内後，年輕動物也會開始衰老。是以在器官移植時肯定不能直接用那些已經衰老、功能受損的器官，這就導緻每年有35000個捐贈的腎髒無法用于移植。是以，我們正試着先恢複這些腎髒的功能，然後再将它們移植入年輕患者體内，由此提升患者術後的健康水準。
除了前面提到的這些研究，用Senolytics幹預腎髒纖維化、糖尿病、肥胖、腎功能不全、衰老相關骨質疏松、骨關節炎等疾病的臨床試驗也在進行中，重點關注藥物的安全性和耐受性。
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