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—— TIMEPIE ——
编者按
本文由「时光派研究院」编译自American Federation for Aging Research对James Kirkland博士的专访。细胞衰老是衰老的九大生物标识之一，是男女老少体内都有可能存在的一种现象。2016年，研究人员发现，清除衰老细胞能延长小鼠健康期，寿命更是延长了25%。“你既然敢来，就别怕我把你赶出去”，这同样也是目前最具前景的抗衰药物Senolytics的作用机制。
在这篇专访中，Senolytics之父James Kirkland博士将用通俗易懂的语言介绍究竟什么是细胞衰老、它与衰老和健康有何关系，以及首批Senolytics药物的特点，一起来看看吧。
Q：什么是衰老细胞？随着年龄的增长，这些细胞会发生怎样的变化？
A：衰老细胞指那些原本能够分裂、但现在丧失了这一能力的细胞。它们就像是身体里的“钉子户”，不会自行凋亡，一般需要免疫系统充当“拆迁大队”的角色将其清除。
随着年龄的增长，人体内的衰老细胞会越来越多。有些人年纪轻轻就患上了肥胖症或糖尿病，他们的脂肪组织、胰腺等位置同样会有衰老细胞。有些儿童患上了白血病、淋巴瘤等癌症，服用过抗癌药物或接受过化疗，他们体内同样会有衰老细胞。
因此，细胞是否会衰老并不是单纯由年龄决定的。多数情况下，按下细胞衰老的开关的是细胞压力、代谢损伤、细胞分裂和组织损伤信号，它们在短短10天到6周内就能让细胞衰老。
Q：您能和我们简单分享一下研发靶向衰老细胞疗法的过程吗？
A：Leonard Hayflick和Paul Moorhead于1961年最先观察到衰老细胞。到了70年代中期，美国国立卫生研究院等机构发表了一些重要论文，发现衰老细胞可能会随着人的衰老而不断积累。在90年代早期，我们又发现衰老细胞会分泌出一种造成组织损伤、促进细胞凋亡的物质，TNF-α。
2004年，现任美国国家癌症研究所主任Norm Sharpless在Journal of Clinical Investigation上分享了自己的几项发现：首先，小鼠体内衰老细胞的比重越大，其健康期就越短，健康水平也越低。其次，随着年龄的增长，小鼠体内的衰老细胞越积越多。而通过饮食限制和诱发艾美氏矮化突变可以推迟细胞衰老，延长小鼠的健康期和寿命。
这启发了我们：既然衰老细胞与健康有着千丝万缕的联系，将其清除能否让我们延年益寿呢？我们先是试着制造一种融合蛋白来清除衰老细胞，但一无所获；接着想利用高通量筛选找出能够选择性清除衰老细胞的药物，苦于没有合适的筛选方法，最终还是明尼苏达大学的Paul Robbins教授通过高通量筛选发现了Senolytics药物。
2013年5月，我们又开始研究为什么衰老细胞自身老而不死，却会导致邻近细胞的死亡。我们利用大量数据库找出了八个衰老细胞的抗凋亡通路（SCAP），是这些通路织起了一张庞大的保护网，避免衰老细胞被自己分泌出的杀伤性武器给误伤。
Q：第一批Senolytics药物是如何发现的？
A：我们先是通过RNA干扰，选择性敲低SCAP这张保护网上的节点，看能否通过让它的一些功能暂时停摆来选择性地清除衰老细胞，结果的确奏效了。
既然思路行得通，我们就开始试着寻找具有同样功效的药物或者化合物。我们发现，对付衰老细胞需要多方面发力。不同衰老细胞的作用通路也是不同的，只封锁其中一条，衰老细胞还能找到另一块“免死金牌”。于是，我们找出了能够阻断多条通路的物质，这就是第一批Senolytics。
对于第一批Senolytics，我们决定先从市场上流通的药物和食物中存在的天然物质着手，因为它们的安全性比较高。同时，我们还专门选了一些生物半衰期比较短，即进入人体后能很快消失的物质，想看看它们在对付衰老细胞时能不能“打完就跑”。毕竟衰老细胞的形成需要10天到6周的时间，每半个月或一个月给药一次就足够了。
这就是第一批Senolytics药物的情况。之后，越来越多的人按照同样的思路研发药物，包括CAR-T疗法、疫苗等等，用于清除衰老细胞。
Q：是否已有临床前模型证明Senolytics能够预防、推迟或缓解衰老相关疾病？
A：研究人员已在小鼠、大鼠和猴子身上进行了实验。比如小鼠试验中模拟了大量人类疾病，其中有超过40种病症得到了延迟、预防或缓解。我们还发现，有些Senolytics虽然不适合那些没有衰老细胞的年轻小鼠，却能延长有衰老细胞的老年鼠的寿命；有些Senolytics则能将衰老相关疾病推迟。
Q：Senolytics与老年病学（将衰老研究应用于疾病干预的科学）有着什么样的联系？
A：在Senolytics试验中，小鼠的死亡是由多种衰老相关疾病共同作用导致的，而不是某单一疾病。我们还发现，如果反过来，哪怕只是将极少的衰老细胞移植入健康的中年小鼠体内，也会加速小鼠衰老，出现衰弱、寿命缩短，最终因多种而非一种衰老相关疾病而死亡。这些都支持老年病学的一个假说——诸多慢性疾病以及治疗费用高昂且具有致死性的疾病，根源都在于衰老。
我们寻找Senolytics的思路不是像研发诸如降压药的药物（用一个药物，瞄准一个靶标，治疗一种疾病），而是试图将多种药物结合起来，或者使用能够同时瞄准多个靶标的药物，看它们是否能推迟、预防或缓解多种衰老相关疾病。
现在已经找出的Senolytics基本就是如此。它们能帮助衰老动物缓解多种衰老相关病症，包括老年衰弱、衰老相关的肌肉流失、轻度认知损伤等等，现在这些病症的研究已经进入了临床阶段。
另外，Senolytics也有望帮助衰老细胞较多的人提高抵御传染病、术后恢复等能力，甚至降低人注射疫苗的风险，这些也都是和新冠肺炎的防治息息相关的。
Q：Senolytics研究领域的临床试验进展如何？
A：不少研究已进入有安慰剂对照的双盲临床试验阶段。例如我们招募了一批童年时罹患白血病并接受了骨髓移植的患者，他们现在已经三、四十岁了，有的衰老加速，有的患上了糖尿病、骨质疏松、老年衰弱症、肌无力甚至阿尔茨海默症。我们请他们服用不同的Senolytics，看会有什么变化。
另一个研究领域是器官移植。在与哈佛合作进行的研究中，我们发现将衰老细胞移植入年轻动物体内后，年轻动物也会开始衰老。所以在器官移植时肯定不能直接用那些已经衰老、功能受损的器官，这就导致每年有35000个捐赠的肾脏无法用于移植。因此，我们正试着先恢复这些肾脏的功能，然后再将它们移植入年轻患者体内，由此提升患者术后的健康水平。
除了前面提到的这些研究，用Senolytics干预肾脏纤维化、糖尿病、肥胖、肾功能不全、衰老相关骨质疏松、骨关节炎等疾病的临床试验也在进行中，重点关注药物的安全性和耐受性。
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