來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品
作者丨朱萍
編輯丨徐旭
圖檔來源丨圖蟲
“幹細胞将劉若英的膝關節治療好了”，“幹細胞讓車王舒馬赫恢複意識”……對于幹細胞治療，社會上有無數種傳說，在醫療、保健、美容等領域，還被一些人宣稱為“無所不能的神藥或療法”。
實際上，自被發現那天起，幹細胞就寄托着人類健康的“終極夢想”，這主要由幹細胞本身功能決定。
近日，愛姆斯坦生物科技有限公司聯合創始人、首席技術官王小方博士在接受21世紀經濟報道記者專訪時也描述了幹細胞治療的前景：“未來幹細胞可以修飾特定的表達蛋白、某些基因，肝髒出問題了，可以通過幹細胞換置一個更年輕更健康的肝髒；除了比較複雜的腦神經外，理論上都可以通過幹細胞解決。”
不久前，世界知名藥企福泰制藥（Vertex）釋出了關于同種異體幹細胞療法VX-880治療I型糖尿病的最新臨床試驗資料，首次證明幹細胞療法可以恢複1型糖尿病患者的胰島細胞功能。而愛姆斯坦在研原創幹細胞新藥IMS001（T-MSC），作為全球首款可靜脈滴注的胚胎幹細胞來源的針對多發性硬化（MS）的幹細胞新藥Ⅰ期臨床試驗受試者也正式入組。
醫學界在不斷探索研究幹細胞研究的同時，一些商家也以此為噱頭賺錢，“10萬元一針幹細胞注射”泛濫于某些醫院、診所、美容院。部分從事幹細胞研究的企業也以幹細胞在醫美領域的應用産品作為突破點來創收。
對此，王小方向21世紀經濟報道記者指出，國家明令禁止采用幹細胞作為化妝品原料進行市場開發或者應用的，若用于醫美項目則需要按藥物進行臨床三期試驗，而且目前臨床準許的幹細胞治療産品還不是很多，技術也仍在不斷的完善當中。“行業剛剛處于起步階段，各國政府也在調控鼓勵。作為一個比較新興的行業，還有很長的路要走。現在是一個非常早期階段，但需要企業有新的、比原來更好的技術。”
“終極夢想”
幹細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞群體，主要來源于臍帶血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，可以進一步分化成為多種類型的細胞，構成機體各種複雜的組織和器官。
王小方向21世紀經濟報道記者介紹稱，幹細胞分為胚胎幹細胞和成體幹細胞（包括間充質幹細胞、脂肪幹細胞、造血幹細胞等），前者是全能幹細胞，理論上可以分化為所有細胞，後者是多能幹細胞，隻能分化成中胚層細胞，如骨、軟骨、脂肪。胚胎幹細胞可以無限傳代，而後者可以傳有限代數。
成體幹細胞，即存在于一種已經分化組織中的未分化細胞，較為容易擷取，不存在倫理問題，也不存在組織相容性，理論上緻瘤風險很低。但成體幹細胞的分離和體外培養目前尚未全部解決，在一些遺傳缺陷疾病中，遺傳錯誤可能會出現在病人中。
王小方指出，成體來源的間充質幹細胞，現在在國外的發展遇到了瓶頸，因為這類細胞來源不穩定，在體外大規模的擴增量産達不到要求，但也還有一定的應用空間，即自體幹細胞治療部分。“是以最新的趨勢都是用全能幹細胞，包括胚胎幹細胞、誘導性多能幹細胞、核移植幹細胞，這些細胞最大的特點是可以在體外無限擴增，具有分化為幾乎人體内全部的組織和細胞的潛能。”
據了解，從1968年，造血幹細胞被應用于第一例骨髓移植手術開始，幹細胞醫療技術應用便開始快速發展，1998年，美國科學家發現了可以分離、在體外培養的人類胚胎幹細胞，胚胎幹細胞來源于早期胚胎，具有很強的增值能力、分化能力，但是面臨着一系列倫理問題。
1999年，幹細胞療法因其光明治療前景被Science列為當年十大科學成就之首，随後在2006年，日本京都大學教授山中伸彌首次通過基因技術得到了誘導性多能幹細胞，避開了倫理問題，并是以獲得了諾貝爾獎。
王小方向21世紀經濟報道記者指出，相較于傳統藥物哪壞修哪，幹細胞治療實際上是以舊換新。“将來跟組織工程結合，可以做出人工器官，實際上對整個的再生醫學的理念、對治療都是颠覆性的。”
王小方進一步介紹稱，目前不少大規模臨床試驗表明，幹細胞的整體的安全性要比傳統的化學藥物抗體藥物實際上要高很多，它是跟自己的生物組織比較相融的一一種治療方式，是以整體來看安全性要比傳統的藥物要好很多。
“幹細胞的副作用要比傳統藥少很多。主要關注有沒有緻瘤性，目前看，不論是自體幹細胞還是異體幹細胞治療，緻瘤性是非常低的，到目前為止還沒看到相關的報道。另外還需要關注有沒有急性的免疫反應或者其他的一些安全隐患。”王小方向21世紀經濟報道記者表示。
深藍的海
随着幹細胞治療技術的進步，幹細胞未來幾乎可以在人類所有重大疾病中發揮作用。王小方指出，幹細胞治療通過細胞能夠分化出所有想要的器官組織，将是治療疾病方式的革命性創新。其市場潛能也被認為是一片待深開發的藍海。
幹細胞醫療産業鍊的發展涉及幹細胞存儲、幹細胞藥物開發、幹細胞治療，未來三個方向的發展空間均巨大。
有報道稱，全球未來幹細胞市場将達到4000億美元。2001年全球幹細胞市場規模約3.3億美元，2004年近10億美元，2007年近20億美元，2014年已達2500億美元。據2014國際細胞治療研讨會上專家預測，預計到2020年全球幹細胞産業規模将達到4000億美元。
另據QYResearch的研究資料，2020-2026年，中國幹細胞醫療産業市場規模複合增長率約為15%，未來幾年，中國幹細胞醫療産業市場規模在全球市場規模中的占比将進一步上漲。前瞻保守估計，到2026年，中國幹細胞醫療産業市場規模将達到325億元。
浙商證券研究所也分析稱：2009年，我國幹細胞産業收入約為20億元，2015年已達300億元，年複合增長率超過50%。在寬松監管與市場客觀需求等五大因素的驅動下，市場将呈幾何級的增長，預測到2020年，行業市場規模将達到2300億元左右。未來幾年行業還将快速發展，市場需求大，前景廣闊。
雖然市場需求量巨大，但截至目前極少有幹細胞藥物完成三期臨床試驗，據報道在全世界範圍内，主要聚焦于骨科康複、潰瘍、移植物抗宿主病等少量适應症。
如美國生物學家、間充質幹細胞的命名者亦被譽為“間充質幹細胞之父”的阿諾德·卡普蘭創立了全球第一家間充質幹細胞公司Osiris Therapeutics。距離他命名這類幹細胞的21年後，在2012年，該公司的一種相關藥品在加拿大獲批上市，适應症為移植物抗宿主病。
除了上述适應症外，很多企業也還在其他領域布局。如不久前，Vertex公布了VX-880（幹細胞衍生的全分化胰島細胞替代療法）I/II期臨床試驗中首例1型糖尿病患者的第90天陽性資料。在接受VX-880治療的第90天，患者的胰島素生成恢複，每日胰島素需求量減少91％，同時血糖控制得到顯著改善，耐受性良好。這是首次證明幹細胞療法可以恢複1型糖尿病患者的胰島細胞功能。
而愛姆斯坦也在發炎性腸病、腦梗、帕金森、紅斑狼瘡、糖尿病等主要方面與一些國内科研機構、臨床、醫院、院校等都在合作做這方面的研究，王小方向21世紀經濟報道記者表示，愛姆斯坦未來會有很多管線推進，會針對人類150多種自身免疫病選擇更合适的一些适應症來進行試驗。
目前，多發性硬化研究是愛姆斯坦進展最快的。之是以先選擇多發性硬化為突破口，王小方解釋稱，該病在中國是罕見病，但在全球實際上大概有500多萬患者，美國有100多萬患者。“我在留學的時候，美國大學研究機構裡，很多實驗室都在研究這個病。我們也一直在研究，包括機理、治療模式。”
據了解，王小方是愛姆斯坦創始股東，也是愛姆斯坦公司的首席技術官、T-MSC技術首席科學家，也是T-MSC技術關鍵發明人，目前該技術取得發明專利12項。北京大學醫學院本碩；德克薩斯大學休斯頓健康科學中心免疫學博士；耶魯大學、康涅狄格大學博士後。
王小方師從徐仁和教授，徐仁和的胚胎幹細胞無血清培養技術已成為業界主流技術，也是人體胚胎幹細胞之父James Thomson研究機構的最早期研究人員，擁有核心發明專利10餘項，發表論文80餘篇，獲引用7000多次。徐仁和現為澳門大學健康科學學院副院長、傑出教授，曾任康涅狄格大學教授、幹細胞中心主任。
“多發性硬化目前沒有特别有效的治療手段，都是一些對症治療，隻能緩解病情，延緩發病頻率。患者最後都是不斷的進展惡化，然後到喪失生活能力。做動物試驗的時候，我們發現我們自主研發的T-MSC細胞比以前常用的一些MSC的效果要好很多，T-MSC間充質幹細胞可能在臨床上對這個病有一個更好的療效。”王小方介紹說。
“以前的一些藥基本上都是針對一個、兩個靶點的設計，作為對症的治療，而且還有很多副作用。幹細胞治療有多種機理同時作用，并有長期誘導免疫耐受的功能。多發性硬化是自身免疫病，自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發生免疫反應而導緻自身組織損害所引起的疾病。如果能重新訓練免疫系統，讓免疫耐受淋巴細胞停止對自身蛋白和抗原攻擊，就可以預防這個病再次複發。”王小方進一步介紹稱。
據了解，上述多發性硬化幹細胞治療目前在國外處于一期臨床，需要2年左右時間完成；二期臨床也大概需要2年左右，三期臨床差不多2至3年。在美國，因為它不是罕見病，是以要三期臨床做全了才能上市。美國大概需要五六年時間。
在中國，愛姆斯坦也與中國藥品審評中心開了Pre IND(新藥注冊申請)會議，預計明年初能完成全部材料的準備工作，然後進行正式的IND送出，若進展順利在2022年二季度應該能進入中國IND。在中國多發性硬化算是罕見病，有綠色通道，大概4年左右的時間有上市的希望。
兩條路徑
實際上，幹細胞治療的監管在很長一段時間記憶體在争議，即是作為一種療法，還是一種藥物？
在這争論的過程中，在很多國家，幹細胞被一些企業宣傳為“無所不能的神藥或療法”，涉及疾病治療、保健、美容等多個領域。
此前，較長一段時間内， “幹細胞是醫療手段而不是藥物”的監管思想占主導，美容機構 “10萬元一針幹細胞美顔針”，全國各地的幹細胞庫、各類醫院也紛紛推出了自己的幹細胞臨床治療服務，鼓吹幹細胞治療能治好癌症、糖尿病、肝炎等 “疑難雜症”。
2012年，全國政協委員、遼甯省糖尿病治療中心院長馮世良在全國兩會的提案中，引用一首打油詩來描繪幹細胞行業的管理問題：“科技部門奮力搶跑‘鼓勵幹’，衛生部門緊閉雙眼‘不讓幹’，藥監部門眼盯美國‘看着幹’，學者專家崇尚信仰‘大膽幹’，企業老闆趨利避害‘暈着幹’，醫療機構追名逐利‘偷着幹’，美容機構胡說八道‘忽悠幹’，數萬患者被做白鼠‘花錢幹’。”
2012年4月，《自然》也刊文描述了在中國的幹細胞亂象，指出有幾家公司“在網站上宣傳帕金森病、糖尿病和自閉症等嚴重疾病的治療方法，并吸引了成千上萬來自海外的醫療遊客”。
為此，當時的國家衛生部和藥監總局對幹細胞藥物研發由規範整頓變為全面叫停，2004-2012年間藥監局受理的10項幹細胞新藥注冊申請全部被清零，後續也有多個規範化檔案起草釋出。
如2015年我國首個針對幹細胞臨床研究進行管理的規範性檔案《關于開展幹細胞臨床研究機構備案工作的通知》釋出；2017年底，《細胞制品研究與評價技術指導原則（試行）》出台，重新啟動了細胞治療産品的研究和注冊申請。這也被業内解讀為細胞治療政策上的轉折點。2018年6月，國内首個“人牙髓間充質幹細胞注射液”新藥注冊申請也獲受理。
2020年科技部釋出了《科技部關于釋出國家重點研發計劃“幹細胞及轉化研究”等重點專項2020年度項目申報指南的通知》，全國撥總經費達2.40億元。與此同時，國家藥品監督管理局藥品審評中心組織起草了《人源性幹細胞及其衍生細胞治療産品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，以期為藥品研發注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。
王小方向21世紀經濟報道記者指出，目前國家政策都利好幹細胞治療企業，尤其是近兩年，臨床路徑越來越規範， 在我國明确幹細胞按藥品、技術管理的“雙軌制”監管。企業的幹細胞制劑鼓勵按藥品申報，由國家藥監局監管；醫療機構主導的生物醫學新技術，即醫院制劑可按醫療技術進行管理，由衛健委監管。
王小方分析稱，中國監管方式實際是結合了國際市場上兩大方法，一方面按照美國的“嚴管”形式，即需要做臨床1、2、3期試驗，按藥來規管；日本、澳洲、英國等國家可以按醫療技術，即不需要一個中央政府監管部門的審批，僅通過醫院的倫理委員會就能夠審批然後能更快的進行臨床試驗。
“中國吸取了兩條途徑的優勢，即新藥審批和臨床備案。”王小方認為，國家藥監局及國家衛健委在具體項目的把控上，在風險可控的情況下盡量鼓勵創新，這樣會更快地推動整個産業的發展。
讓王小方欣慰的是，我國也非常注重幹細胞領域的知識産權保護。這實際也是保護創新的關鍵所在。
2018年，國家知識産權局釋出《知識産權重點支援産業目錄（2018年本）》，将幹細胞與再生醫學、免疫治療、細胞治療等明确列為國家重點發展和亟需知識産權支援的重點産業之一。
同時，王小方也指出，幹細胞主要的知識産權保護，是整個細胞生産及技術開發的過程。相較于抗體的靶點、基因不受專利保護，很難在知識産權上形成壁壘，幹細胞生産則有很多技術壁壘，一旦做出一個新的技術來，其他企業想複制并不容易。
不過，雖然幹細胞治療未來可期、國家政策利好，但由于藥物研發周期長，很多資本望而卻步，而是選擇投一些比較晚期的項目，能夠盡快見到效益的項目。
對此，王小方向21世紀經濟報道記者介紹稱，在國外，大部分的這種做早期藥物開發的企業都要通過上市來不斷籌到資金，供後續的研發。國外做過統計，雖然早期藥物開發有失敗風險，但天使投資或早期項目投資人的收益，實際總體收益率要比晚期投資的收益率還要高。
“雖然包括幹細胞治療在内的創新藥需要很長的時間來上市準許，但按照國際慣例，早期項目商業化也有多種管道都可以去做。如在不同的開發過程，可以通過上市融資，獲得一個合理的估值，即在資本市場籌集資金進行研發開展臨床試驗；創新型藥企也可以與一些傳統的藥企進行合作，進行多個管線的開發，進而獲得早期裡程碑付款的方式，來獲得一定的營收支援後續發展，加快藥物的推進。”王小方向21世紀經濟報道記者表示，希望中國的投資機構能對創新型技術加大投入。