酸相關性疾病的抑酸标準及抑酸藥物選擇

本文來源：中華消化雜志, 2023,43(9) : 579-582.

本文作者：袁耀宗

酸相關性疾病(acid-related disease，ARD)是一類與胃酸分泌相關的疾病，抑酸治療能夠顯著改善ARD的治療結局，但不同ARD的抑酸标準有所差異。自質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)上市以來，其良好的抑酸作用極大改善了臨床ARD患者的預後，目前已成為ARD的"金标準"療法。鉀離子競争性酸阻滞劑(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)具有更強的抑酸效果，這一類新藥的問世能進一步改善ARD患者療效。本文将闡述抑酸對ARD治療的重要性，常見ARD的抑酸标準，以及PPI和P-CAB的抑酸效果及其在ARD治療中的臨床應用等，旨在為ARD臨床治療的抑酸藥物選擇提供有力的證據。

一、抑酸對ARD治療的重要性

ARD是一類常見的消化系疾病，涉及食管、胃和十二指腸等多個消化器官。主要包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、消化性潰瘍(peptic ulcer)、幽門螺杆菌(Helicobacter pylori, H．pylori)感染、上消化道出血、卓-艾綜合征等。

GERD指由于胃、十二指腸内容物反流入食管引起的不适症狀或并發症，主要包括非糜爛性反流病(nonerosive relfux disease, NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和巴雷特(Barrett)食管。GERD是上消化道常見的疾病之一，許多因素與該疾病有關，如體重過重(特性是肥胖)、生活方式、飲食等。GERD病理生理機制複雜，主要包括胃食管交界處功能與結構障礙，食管清除功能障礙和上皮防禦功能減弱，肥胖和飲食等生活相關因素削弱食管抗反流功能，以及食管敏感性增高等。此外，免疫因素介導的食管黏膜損傷和食管功能改變也可能與GERD發病有關。抑酸治療是GERD主要的治療手段，抑酸藥可降低胃内pH值，減輕反流的胃酸對食管的刺激，有效緩解GERD反流和燒心等臨床症狀并預防并發症。

消化性潰瘍指在各種緻病因子的作用下，消化道黏膜發生發炎反應與壞死、脫落、形成潰瘍，病變可深達黏膜肌層，以胃、十二指腸潰瘍常見。消化性潰瘍的發病機制主要與胃、十二指腸黏膜的損傷因素和黏膜自身防禦-修複因素之間失衡有關，其中胃酸和(或)胃蛋白酶引起黏膜自身消化是導緻潰瘍形成的損傷因素。抑酸治療降低胃内酸度，與潰瘍尤其是十二指腸潰瘍的愈合存在直接關系。

H．pylori感染已被證明是消化性潰瘍和慢性胃炎發生的主要原因之一。關于H.pylori誘發消化性潰瘍的機制，不同研究的結果不同。H.pylori感染引起胃炎的機制與細菌毒力因子直接或通過免疫反應間接損傷胃黏膜誘發發炎反應有關，H.pylori感染者幾乎均可發生慢性活動性胃炎。根除H.pylori對于促進消化性潰瘍愈合并減少其複發及改善胃炎具有重要意義。臨床上根除H.pylori常采用铋劑四聯方案，即抑酸劑+铋劑+2種抗生素。抑酸劑通過抑制胃酸分泌提高胃内pH值，使H.pylori處于複制狀态進而提高其對抗生素的敏感性；此外，H.pylori根除方案中的部分抗生素(如克拉黴素和阿莫西林)對酸敏感，抑酸劑有助于提高其穩定性，防止其在酸性環境中降解，提高根除H.pylori的抗菌和殺菌效果。

由于ARD的發生多與胃酸分泌相關，抑酸治療能夠快速緩解相關症狀，并為黏膜愈合提供良好的環境，是以，抑酸是治療ARD的關鍵。

二、常見ARD的抑酸标準

抑酸治療的療效主要取決于抑酸程度(pH值)、抑酸持續時間比例(holding time ratio, HTR)和抑酸療程。僅中位或平均pH值>3或>4并不能提高ARD的治愈率，pH值控制時間是關鍵，而HTR與藥物半衰期有關。對于不同ARD，其抑酸标準有所差異(表1)。

1．GERD：

當胃内pH值<4時，胃内容物反流會對食管黏膜造成損傷。多篇文獻表明，GERD的症狀緩解、黏膜愈合情況與胃内pH值>4.0的HTR有關。一項單中心、前瞻性研究顯示胃内pH值>5.05時，GERD患者持續性胃酸反流發生率較低。目前臨床對GERD的抑酸治療建議為實作4周黏膜愈合，pH值>4，HTR>90%；或實作8周黏膜愈合，pH值>4，HTR>75%。

2．消化性潰瘍：

治療消化性潰瘍時應将胃内pH值提高至3以上，每天持續時間達18 h以上。一項meta分析結果顯示，将胃内pH值提高至3以上，HTR為75%~85%，十二指腸潰瘍能夠在3~4周内愈合，這已在《消化性潰瘍診斷與治療規範(2016年，西安)》中得到重申。是以，pH值>3，HTR>75%，連續4周可有效促進消化性潰瘍愈合。

3．消化性潰瘍出血：

出血是消化性潰瘍最常見的并發症。研究表明，pH值升高可縮短胃黏膜出血時間，當pH值>6.0時，胃黏膜出血時間顯著縮短。賈林等通過體内試驗和臨床研究證明≥6.0是潰瘍愈合和止血的最佳pH值。另一項臨床研究同樣表明pH值與止血效果密切相關，胃内pH值提高至6.0時才能起到有效的止血效果。是以，對于消化性潰瘍出血，pH值>6且HTR>83%，可有效止血，并促進潰瘍愈合。

4．H.pylori感染：

H.pylori根除率與抑酸程度密切相關。既往臨床認為胃内pH值>5且HTR>75%可有效根除H.pylori。一項體外研究結果顯示，pH值從5升至6時，大部分抗生素對H.pylori的最小抑菌濃度降低，抗菌活性有所提高。此外，多項臨床研究表明H.pylori根除成功患者24 h和夜間胃内pH值均顯著高于根除失敗患者。Ke等發現H.pylori根除成功患者的pH值≥4、≥5和≥6的HTR均高于根除失敗患者，當胃内24 h中位pH值>5.7時，大多數H.pylori可被成功根除。Sugimoto等還發現當胃内pH值>6，或胃内pH值<4且HTR<10%時，在克拉黴素耐藥患者中仍能有效根除H.pylori。基于上述結果，對于H.pylori根除治療建議保持胃内pH值>6且HTR>75%。

三、PPI和P-CAB的抑酸效果及其在ARD治療中的臨床應用

目前通過抑制H+/K+-ATP酶活性發揮抑酸作用的藥物主要包括PPI和P-CAB。

PPI是目前臨床最常用的抑酸藥物，自第1個PPI(奧美拉唑)于1988年上市以來，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑等相繼上市。在健康人群中的抑酸資料顯示，PPI标準劑量給藥7 d後胃内pH值>3的HTR>70%，pH值>4的HTR可保持在40%~70%，pH值>5的HTR則降至50%左右，pH值>6的HTR進一步降至29%~44%。PPI給藥第1劑後無法達到最大抑酸效果，需多次給藥。同時PPI在發揮抑酸效果方面仍存在許多不足。作為前體藥物，PPI抑制質子泵活性前需在酸性條件下激活，是以，在餐前30~60 min服用才能發揮其最大抑酸作用；藥物動力學資料顯示PPI起效緩慢，通常給藥3~5 d才能達到最大抑酸效果；大部分PPI半衰期較短(1~2 h)，導緻抑酸能力不持久，相當一部分GERD患者接受PPI治療後仍會發生夜間酸突破。此外，PPI主要經細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19代謝酶代謝，抑酸療效易受CYP2C19基因多态性影響，研究顯示，在快代謝型患者中PPI抑酸作用較弱。

P-CAB是一類新型抑酸藥物，目前在中國獲批上市的有伏諾拉生、替戈拉生、凱普拉生等。P-CAB可通過阻斷H+/K+-ATP酶的鉀離子交換通道，競争性、可逆性抑制胃酸分泌。伏諾拉生首劑全效，标準劑量(20 mg/次、1次/d)給藥1 d後胃内pH值>4和>5的HTR均>80%，給藥7 d的HTR均>90%，明顯優于艾司奧美拉唑和雷貝拉唑等傳統PPI藥物和其他P-CAB，且夜間pH值>4和>5的HTR均保持較高水準(>80%)。給藥次數增加(20 mg/次、2次/d)後，伏諾拉生抑酸效果明顯提高，給藥第7天pH值>5的HTR達99%，pH值>6的HTR達85%。此外，P-CAB克服了PPI的局限性。與PPI相比，P-CAB無需酸激活，可以同時抑制活化和靜息狀态的H+/K+-ATP酶；給藥後可迅速起效，1.5~2.0 h即可達到血藥峰濃度；P-CAB半衰期較長，其中伏諾拉生可長達9 h，是以，在抑制夜間胃酸分泌方面，P-CAB優于艾司奧美拉唑和雷貝拉唑等傳統PPI藥物。此外，P-CAB主要由CYP3A4代謝，不受CYP2C19基因型影響，是以，在不同CYP2C19基因型患者中P-CAB均能有效抑酸。

總之，抑酸是治療ARD的重要手段。其中消化性潰瘍的抑酸标準最低，需滿足連續4周pH值>3且HTR>75%，其次為GERD，其抑酸标準為連續8周pH值>4且HTR>75%；而H.pylori感染和消化性潰瘍出血抑酸标準最高，需pH值>6且HTR>75%和pH值>6且HTR>83%。PPI具有較好的抑酸效果，但起效較慢，抑酸不夠完全，易受CYP2C19基因多态性影響、需在餐前30~60 min服用，這些因素影響了其在ARD臨床應用中的療效。相較于傳統的PPI，新型抑酸藥物P-CAB(如伏諾拉生)抑酸效果更優，較傳統PPI更易達到上述治療ARD的抑酸标準。目前多個P-CAB藥物已在中國獲批上市，相信這些新型抑酸藥一定能給更多的ARD患者帶來福音。

本文編輯：許海燕