酸相关性疾病的抑酸标准及抑酸药物选择

本文来源：中华消化杂志, 2023,43(9) : 579-582.

本文作者：袁耀宗

酸相关性疾病(acid-related disease，ARD)是一类与胃酸分泌相关的疾病，抑酸治疗能够显著改善ARD的治疗结局，但不同ARD的抑酸标准有所差异。自质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)上市以来，其良好的抑酸作用极大改善了临床ARD患者的预后，目前已成为ARD的"金标准"疗法。钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)具有更强的抑酸效果，这一类新药的问世能进一步改善ARD患者疗效。本文将阐述抑酸对ARD治疗的重要性，常见ARD的抑酸标准，以及PPI和P-CAB的抑酸效果及其在ARD治疗中的临床应用等，旨在为ARD临床治疗的抑酸药物选择提供有力的证据。

一、抑酸对ARD治疗的重要性

ARD是一类常见的消化系疾病，涉及食管、胃和十二指肠等多个消化器官。主要包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、消化性溃疡(peptic ulcer)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H．pylori)感染、上消化道出血、卓-艾综合征等。

GERD指由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起的不适症状或并发症，主要包括非糜烂性反流病(nonerosive relfux disease, NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和巴雷特(Barrett)食管。GERD是上消化道常见的疾病之一，许多因素与该疾病有关，如体重过重(特性是肥胖)、生活方式、饮食等。GERD病理生理机制复杂，主要包括胃食管交界处功能与结构障碍，食管清除功能障碍和上皮防御功能减弱，肥胖和饮食等生活相关因素削弱食管抗反流功能，以及食管敏感性增高等。此外，免疫因素介导的食管黏膜损伤和食管功能改变也可能与GERD发病有关。抑酸治疗是GERD主要的治疗手段，抑酸药可降低胃内pH值，减轻反流的胃酸对食管的刺激，有效缓解GERD反流和烧心等临床症状并预防并发症。

消化性溃疡指在各种致病因子的作用下，消化道黏膜发生炎症反应与坏死、脱落、形成溃疡，病变可深达黏膜肌层，以胃、十二指肠溃疡常见。消化性溃疡的发病机制主要与胃、十二指肠黏膜的损伤因素和黏膜自身防御-修复因素之间失衡有关，其中胃酸和(或)胃蛋白酶引起黏膜自身消化是导致溃疡形成的损伤因素。抑酸治疗降低胃内酸度，与溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合存在直接关系。

H．pylori感染已被证实是消化性溃疡和慢性胃炎发生的主要原因之一。关于H.pylori诱发消化性溃疡的机制，不同研究的结果不同。H.pylori感染引起胃炎的机制与细菌毒力因子直接或通过免疫反应间接损伤胃黏膜诱发炎症反应有关，H.pylori感染者几乎均可发生慢性活动性胃炎。根除H.pylori对于促进消化性溃疡愈合并减少其复发及改善胃炎具有重要意义。临床上根除H.pylori常采用铋剂四联方案，即抑酸剂+铋剂+2种抗生素。抑酸剂通过抑制胃酸分泌提高胃内pH值，使H.pylori处于复制状态从而提高其对抗生素的敏感性；此外，H.pylori根除方案中的部分抗生素(如克拉霉素和阿莫西林)对酸敏感，抑酸剂有助于提高其稳定性，防止其在酸性环境中降解，提高根除H.pylori的抗菌和杀菌效果。

由于ARD的发生多与胃酸分泌相关，抑酸治疗能够快速缓解相关症状，并为黏膜愈合提供良好的环境，因此，抑酸是治疗ARD的关键。

二、常见ARD的抑酸标准

抑酸治疗的疗效主要取决于抑酸程度(pH值)、抑酸持续时间比例(holding time ratio, HTR)和抑酸疗程。仅中位或平均pH值>3或>4并不能提高ARD的治愈率，pH值控制时间是关键，而HTR与药物半衰期有关。对于不同ARD，其抑酸标准有所差异(表1)。

1．GERD：

当胃内pH值<4时，胃内容物反流会对食管黏膜造成损伤。多篇文献表明，GERD的症状缓解、黏膜愈合情况与胃内pH值>4.0的HTR有关。一项单中心、前瞻性研究显示胃内pH值>5.05时，GERD患者持续性胃酸反流发生率较低。目前临床对GERD的抑酸治疗建议为实现4周黏膜愈合，pH值>4，HTR>90%；或实现8周黏膜愈合，pH值>4，HTR>75%。

2．消化性溃疡：

治疗消化性溃疡时应将胃内pH值提高至3以上，每天持续时间达18 h以上。一项meta分析结果显示，将胃内pH值提高至3以上，HTR为75%~85%，十二指肠溃疡能够在3~4周内愈合，这已在《消化性溃疡诊断与治疗规范(2016年，西安)》中得到重申。因此，pH值>3，HTR>75%，连续4周可有效促进消化性溃疡愈合。

3．消化性溃疡出血：

出血是消化性溃疡最常见的并发症。研究表明，pH值升高可缩短胃黏膜出血时间，当pH值>6.0时，胃黏膜出血时间显著缩短。贾林等通过体内试验和临床研究证实≥6.0是溃疡愈合和止血的最佳pH值。另一项临床研究同样表明pH值与止血效果密切相关，胃内pH值提高至6.0时才能起到有效的止血效果。因此，对于消化性溃疡出血，pH值>6且HTR>83%，可有效止血，并促进溃疡愈合。

4．H.pylori感染：

H.pylori根除率与抑酸程度密切相关。既往临床认为胃内pH值>5且HTR>75%可有效根除H.pylori。一项体外研究结果显示，pH值从5升至6时，大部分抗生素对H.pylori的最小抑菌浓度降低，抗菌活性有所提高。此外，多项临床研究表明H.pylori根除成功患者24 h和夜间胃内pH值均显著高于根除失败患者。Ke等发现H.pylori根除成功患者的pH值≥4、≥5和≥6的HTR均高于根除失败患者，当胃内24 h中位pH值>5.7时，大多数H.pylori可被成功根除。Sugimoto等还发现当胃内pH值>6，或胃内pH值<4且HTR<10%时，在克拉霉素耐药患者中仍能有效根除H.pylori。基于上述结果，对于H.pylori根除治疗建议保持胃内pH值>6且HTR>75%。

三、PPI和P-CAB的抑酸效果及其在ARD治疗中的临床应用

目前通过抑制H+/K+-ATP酶活性发挥抑酸作用的药物主要包括PPI和P-CAB。

PPI是目前临床最常用的抑酸药物，自第1个PPI(奥美拉唑)于1988年上市以来，泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑等相继上市。在健康人群中的抑酸数据显示，PPI标准剂量给药7 d后胃内pH值>3的HTR>70%，pH值>4的HTR可保持在40%~70%，pH值>5的HTR则降至50%左右，pH值>6的HTR进一步降至29%~44%。PPI给药第1剂后无法达到最大抑酸效果，需多次给药。同时PPI在发挥抑酸效果方面仍存在许多不足。作为前体药物，PPI抑制质子泵活性前需在酸性条件下激活，因此，在餐前30~60 min服用才能发挥其最大抑酸作用；药物动力学数据显示PPI起效缓慢，通常给药3~5 d才能达到最大抑酸效果；大部分PPI半衰期较短(1~2 h)，导致抑酸能力不持久，相当一部分GERD患者接受PPI治疗后仍会发生夜间酸突破。此外，PPI主要经细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19代谢酶代谢，抑酸疗效易受CYP2C19基因多态性影响，研究显示，在快代谢型患者中PPI抑酸作用较弱。

P-CAB是一类新型抑酸药物，目前在中国获批上市的有伏诺拉生、替戈拉生、凯普拉生等。P-CAB可通过阻断H+/K+-ATP酶的钾离子交换通道，竞争性、可逆性抑制胃酸分泌。伏诺拉生首剂全效，标准剂量(20 mg/次、1次/d)给药1 d后胃内pH值>4和>5的HTR均>80%，给药7 d的HTR均>90%，明显优于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑等传统PPI药物和其他P-CAB，且夜间pH值>4和>5的HTR均保持较高水平(>80%)。给药次数增加(20 mg/次、2次/d)后，伏诺拉生抑酸效果明显提高，给药第7天pH值>5的HTR达99%，pH值>6的HTR达85%。此外，P-CAB克服了PPI的局限性。与PPI相比，P-CAB无需酸激活，可以同时抑制活化和静息状态的H+/K+-ATP酶；给药后可迅速起效，1.5~2.0 h即可达到血药峰浓度；P-CAB半衰期较长，其中伏诺拉生可长达9 h，因此，在抑制夜间胃酸分泌方面，P-CAB优于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑等传统PPI药物。此外，P-CAB主要由CYP3A4代谢，不受CYP2C19基因型影响，因此，在不同CYP2C19基因型患者中P-CAB均能有效抑酸。

总之，抑酸是治疗ARD的重要手段。其中消化性溃疡的抑酸标准最低，需满足连续4周pH值>3且HTR>75%，其次为GERD，其抑酸标准为连续8周pH值>4且HTR>75%；而H.pylori感染和消化性溃疡出血抑酸标准最高，需pH值>6且HTR>75%和pH值>6且HTR>83%。PPI具有较好的抑酸效果，但起效较慢，抑酸不够完全，易受CYP2C19基因多态性影响、需在餐前30~60 min服用，这些因素影响了其在ARD临床应用中的疗效。相较于传统的PPI，新型抑酸药物P-CAB(如伏诺拉生)抑酸效果更优，较传统PPI更易达到上述治疗ARD的抑酸标准。目前多个P-CAB药物已在中国获批上市，相信这些新型抑酸药一定能给更多的ARD患者带来福音。

本文编辑：许海燕