《大明嫔妃》這部劇講的主要是明朝萬曆年間，太子朱常洛選秀的故事。
姚芊芊，是通政院通政使之女，也是鄭貴妃的侄女，從小被鄭貴妃帶大，與三皇子是青梅竹馬，兩小無猜，彼此都深深愛着對方。姚芊芊容貌秀麗，才智雙全，也是大家閨秀出身。
當朱常洛被封為太子時，姚芊芊的姨母鄭貴妃，一心想要自己的兒子當上太子。朱常洛被封太子第二年，皇上為其選秀，而姚芊芊就是其中的一名秀女，鄭貴妃為了扳倒太子，利用姚芊芊對三皇子的感情，讓她進入太子府參加選秀，好趁機殺害太子。姚芊芊一進太子府，就和鄭貴妃暗中勾結，加害别人。王恭妃為了考驗秀女們，于是讓大家準備一幅刺繡，以此來看出秀女們的品行。
姚芊芊告訴旁邊的林玉兒，王恭妃屬蛇，讓其秀一幅小蛇。而姚芊芊提前跟鄭貴妃串通好，在王恭妃檢驗繡品當天，鄭貴妃故意将茶水倒在了林玉兒的繡品上，然後繡的小蛇下面顯現出一隻兔子，鄭貴妃剛好屬兔，讓别人誤以為此繡品是王恭妃想要害鄭貴妃之意，故用此罪名将林玉兒關進大牢。鄭貴妃想讓林玉兒嫁禍給王恭妃，可林玉兒不從，就将林玉兒給殺害了。
但姚芊芊的手段可不止這些，害死林玉兒，她并未收手，而是盯上了其他秀女。她讓丫鬟故意在金碧瑤面前掉落一個人偶，并告訴她将别人的生辰八字寫在上面，别人就會受到詛咒。金碧瑤居然傻傻的相信了，還真的按照姚芊芊說的去做了。結果鄭貴妃假裝腹痛，和芊芊裡應外合，讓人在上官蘭心的房裡收出了人偶，害其受牢獄之苦。
王恭妃看到秀女接連出事，察覺到不對勁，剛好發現人偶上面的布料，是來自于香羅國，便找來香羅國公主金碧瑤詢問，金碧瑤不是漢人，按理說應該是不知道有這種巫蠱之術，詢問之下，才知道原來是姚芊芊搞得鬼，而姚芊芊剛好又是鄭貴妃的侄女，那一切就解釋的通了。但是苦于沒有證據，隻好先靜觀其變。
在太子選妃之時，太子本想選自己喜歡之人上官蘭心為太子妃，王恭妃為了拉攏人心，讓太子選了姚芊芊為太子妃，想着她當了太子妃就會多為太子着想，可這才是她真正悲劇人生的開始。
太子并不喜歡姚芊芊，被冊封為太子妃的當晚，太子因為她是鄭貴妃的人，連碰都不願意碰她一下，讓她在桌旁坐了一整晚。換作誰都會受不了，姚芊芊覺得十分委屈，跑到姨母鄭貴妃那裡哭訴。鄭貴妃為了安慰姚芊芊的情緒，安排了三皇子和姚芊芊見了面，兩人一見面就抱在了一起，纏綿悱恻。
回去後沒過多久，姚芊芊就被診斷出已懷孕。可人人都知道她和太子并未圓房，為了讓大家相信這是太子的孩子，她買通劉太醫，讓其幫她隐瞞懷孕的月份之事。
在後宮中，一直以來都是母憑子貴。皇室中的女人一旦懷孕，就會成為衆矢之的。更何況是身為太子妃的姚芊芊。姚芊芊懷孕，就連太後對她也都是極其寵愛。
金碧瑤心生嫉妒，趁姚芊芊下樓梯的時候，故意踩了姚芊芊的裙子，害她摔下樓梯，差點導緻流産。倘若不是上官蘭心救了她，她的孩子可能就保不住了。經曆此事過後，姚芊芊開始害怕，她擔心還會有人因嫉妒自己懷孕，起了傷害自己腹中孩子的念頭。
因為她之前鋒芒太露，在府中樹立了太多敵人。為了保住自己腹中的孩子，她決定拉攏人心養精蓄銳。她一邊假意跟金碧瑤交好，幫助金碧瑤獲得太子的寵愛，以防金碧瑤會再次害她的孩子。
另外一邊，又給金碧瑤一種叫息肌丸的東西，并告訴她将此藥物放到肚臍眼，便會産生一種香味，讓男人聞了欲擺不能，但長期服用會導緻不能懷孕。
之後，上官蘭心和畫家張清遠的事情被王恭妃知道了，王恭妃懷疑上官蘭心對太子不忠，就讓上官蘭心搬進了寒露院，寒露院相當于冷宮，壞境惡劣陰暗潮濕。上官蘭心從小體弱，加上之前張清遠刺殺太子，替太子擋了一刀，傷口發炎，在冷宮差點死了，是姚芊芊讓姨母鄭貴妃出面，以向上官蘭心學習丹青為由，從王恭妃那讨要了上官蘭心，接到宮中。并讓太醫給她診治，上官蘭心的病情才得以好轉。
被救之後的上官蘭心，得知是是姚芊芊救了自己，十分感謝姚芊芊，加上上官蘭心也懷孕了，兩人的來往便多了起來，
姚芊芊懷孕數月，眼看馬上就要生産，倘若按照真實月份生産，勢必會讓别人知道這個孩子不是太子的。于是便以噩夢纏身為由，去寺廟上香許願，設計生子，并且讓上官蘭心陪同。
在路上，她讓人假扮匪徒，欲加害蘭心腹中的孩子，誰知，上官蘭心竟然擋在匪徒面前，讓姚芊芊先走，看到以死相護的上官蘭心，姚芊芊竟然心軟折了回去。幸好侍衛及時趕到，兩人才相安無事。
她們往回走到馬車那兒時，姚芊芊突然腹痛，感覺要生了，可荒郊野外什麼都沒有，根本沒有生産條件。幸好在上官蘭心的幫助下，姚芊芊順利産下了兒子。
兩人可謂是一起經曆了生死，之後兩人便成為了最好的朋友，甚至在鄭貴妃多次想加害蘭心腹中孩子時，也是姚芊芊多次阻止，才保全了上官蘭心的孩子。
沒過多久三皇子被皇上冊封福王，不日就要前往封地了，鄭貴妃一心想讓三皇子成為太子，不想讓他前往封地，于是設計陷害太子謀反。皇上得知後，派三皇子親自守衛太子府，等到查明事情真相後，再解封太子府。
這樣一來，姚芊芊與三皇子見面的機會也多了起來，他們的事情也露出來端倪。在上官蘭心父親的幫助下，太子的危機得以解除後，皇上來到太子府舉辦家宴當天，三皇子跑到姚芊芊的房裡，恰好被王恭妃撞見，雖然以送平安福之事蒙騙過去，但還是被王恭妃所懷疑。
加上，王恭妃身邊的下人，看到姚芊芊對着三皇子送的平安福發呆，并将此事告訴了王恭妃，于是王恭妃派人去來太子妃的起居注，知道了姚芊芊的孩子并不是太子的。
金碧瑤因為被姚芊芊陷害導緻不孕，她對姚芊芊懷恨在心。日日盯着她尋找她的錯處。終于她發現姚芊芊竟然與三皇子有染，并将此事告訴了王恭妃。這更加證明了王恭妃心目中的猜想。
王恭妃怕太子還會再次受到威脅，于是王設計讓金碧瑤假裝懷孕，引蛇出洞。鄭貴妃知道後，怕金碧瑤的孩子會對姚芊芊與三皇子的兒子造成威脅，便讓要芊芊加害金碧瑤肚中的孩子。
姚芊芊起先不肯，但迫于鄭貴妃的壓力，她将浸泡了麝香的檀香交給丫鬟春兒，讓春兒将其放到金碧瑤的香爐裡，可她不知道這是王恭妃早就設計好的。春兒将麝香放到香爐裡，一出門就被逮了個正着，春兒招出幕後主使是姚芊芊。
王恭妃将姚芊芊打入了冷宮後，卻還是不肯罷手，她在百姓間散播太子的妃子紅杏出牆的詩句，讓皇上知道了，十分生氣。讓她徹查此事，她找了個理由，讓皇上将這件事交給了鄭貴妃去查，這樣一來就可以接觸鄭貴妃對太子的威脅。
姚芊芊是鄭貴妃的侄女，從小喪母的姚芊芊，被鄭貴妃帶在身邊，并教她學會了很多東西。
為了報答鄭貴妃的養育之恩，不連累到鄭貴妃和三皇子，她寫下認罪書攬下所有罪責，喝下毒酒，卻被王恭妃救活，關在地牢之中藏了起來。
直到多年之後皇上病重，三皇子帶兵圍了皇宮，意圖謀反。上官梅兒為讓姚芊芊勸三皇子退兵，她才得以從地牢中被放了出來。最終為了救太子，替太子擋了一刀，最終沒能及時救治身亡，三皇子失去姚芊芊後，不再執迷皇位，她以一己之力阻止了此次叛亂。
姚芊芊其實本心并不壞，從她對待于自己有救命之恩的上官蘭心，可以看出她本性是善良的。遺憾的是她為愛選擇了一條錯誤的道路，成為了權力争奪之下的犧牲品，說到底，她也是一個可憐的女人。
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