《大明嫔妃》这部剧讲的主要是明朝万历年间，太子朱常洛选秀的故事。
姚芊芊，是通政院通政使之女，也是郑贵妃的侄女，从小被郑贵妃带大，与三皇子是青梅竹马，两小无猜，彼此都深深爱着对方。姚芊芊容貌秀丽，才智双全，也是大家闺秀出身。
当朱常洛被封为太子时，姚芊芊的姨母郑贵妃，一心想要自己的儿子当上太子。朱常洛被封太子第二年，皇上为其选秀，而姚芊芊就是其中的一名秀女，郑贵妃为了扳倒太子，利用姚芊芊对三皇子的感情，让她进入太子府参加选秀，好趁机杀害太子。姚芊芊一进太子府，就和郑贵妃暗中勾结，加害别人。王恭妃为了考验秀女们，于是让大家准备一幅刺绣，以此来看出秀女们的品行。
姚芊芊告诉旁边的林玉儿，王恭妃属蛇，让其秀一幅小蛇。而姚芊芊提前跟郑贵妃串通好，在王恭妃检验绣品当天，郑贵妃故意将茶水倒在了林玉儿的绣品上，然后绣的小蛇下面显现出一只兔子，郑贵妃刚好属兔，让别人误以为此绣品是王恭妃想要害郑贵妃之意，故用此罪名将林玉儿关进大牢。郑贵妃想让林玉儿嫁祸给王恭妃，可林玉儿不从，就将林玉儿给杀害了。
但姚芊芊的手段可不止这些，害死林玉儿，她并未收手，而是盯上了其他秀女。她让丫鬟故意在金碧瑶面前掉落一个人偶，并告诉她将别人的生辰八字写在上面，别人就会受到诅咒。金碧瑶居然傻傻的相信了，还真的按照姚芊芊说的去做了。结果郑贵妃假装腹痛，和芊芊里应外合，让人在上官兰心的房里收出了人偶，害其受牢狱之苦。
王恭妃看到秀女接连出事，察觉到不对劲，刚好发现人偶上面的布料，是来自于香罗国，便找来香罗国公主金碧瑶询问，金碧瑶不是汉人，按理说应该是不知道有这种巫蛊之术，询问之下，才知道原来是姚芊芊搞得鬼，而姚芊芊刚好又是郑贵妃的侄女，那一切就解释的通了。但是苦于没有证据，只好先静观其变。
在太子选妃之时，太子本想选自己喜欢之人上官兰心为太子妃，王恭妃为了拉拢人心，让太子选了姚芊芊为太子妃，想着她当了太子妃就会多为太子着想，可这才是她真正悲剧人生的开始。
太子并不喜欢姚芊芊，被册封为太子妃的当晚，太子因为她是郑贵妃的人，连碰都不愿意碰她一下，让她在桌旁坐了一整晚。换作谁都会受不了，姚芊芊觉得十分委屈，跑到姨母郑贵妃那里哭诉。郑贵妃为了安慰姚芊芊的情绪，安排了三皇子和姚芊芊见了面，两人一见面就抱在了一起，缠绵悱恻。
回去后没过多久，姚芊芊就被诊断出已怀孕。可人人都知道她和太子并未圆房，为了让大家相信这是太子的孩子，她买通刘太医，让其帮她隐瞒怀孕的月份之事。
在后宫中，一直以来都是母凭子贵。皇室中的女人一旦怀孕，就会成为众矢之的。更何况是身为太子妃的姚芊芊。姚芊芊怀孕，就连太后对她也都是极其宠爱。
金碧瑶心生嫉妒，趁姚芊芊下楼梯的时候，故意踩了姚芊芊的裙子，害她摔下楼梯，差点导致流产。倘若不是上官兰心救了她，她的孩子可能就保不住了。经历此事过后，姚芊芊开始害怕，她担心还会有人因嫉妒自己怀孕，起了伤害自己腹中孩子的念头。
因为她之前锋芒太露，在府中树立了太多敌人。为了保住自己腹中的孩子，她决定拉拢人心养精蓄锐。她一边假意跟金碧瑶交好，帮助金碧瑶获得太子的宠爱，以防金碧瑶会再次害她的孩子。
另外一边，又给金碧瑶一种叫息肌丸的东西，并告诉她将此药物放到肚脐眼，便会产生一种香味，让男人闻了欲摆不能，但长期服用会导致不能怀孕。
之后，上官兰心和画家张清远的事情被王恭妃知道了，王恭妃怀疑上官兰心对太子不忠，就让上官兰心搬进了寒露院，寒露院相当于冷宫，坏境恶劣阴暗潮湿。上官兰心从小体弱，加上之前张清远刺杀太子，替太子挡了一刀，伤口发炎，在冷宫差点死了，是姚芊芊让姨母郑贵妃出面，以向上官兰心学习丹青为由，从王恭妃那讨要了上官兰心，接到宫中。并让太医给她诊治，上官兰心的病情才得以好转。
被救之后的上官兰心，得知是是姚芊芊救了自己，十分感谢姚芊芊，加上上官兰心也怀孕了，两人的来往便多了起来，
姚芊芊怀孕数月，眼看马上就要生产，倘若按照真实月份生产，势必会让别人知道这个孩子不是太子的。于是便以噩梦缠身为由，去寺庙上香许愿，设计生子，并且让上官兰心陪同。
在路上，她让人假扮匪徒，欲加害兰心腹中的孩子，谁知，上官兰心竟然挡在匪徒面前，让姚芊芊先走，看到以死相护的上官兰心，姚芊芊竟然心软折了回去。幸好侍卫及时赶到，两人才相安无事。
她们往回走到马车那儿时，姚芊芊突然腹痛，感觉要生了，可荒郊野外什么都没有，根本没有生产条件。幸好在上官兰心的帮助下，姚芊芊顺利产下了儿子。
两人可谓是一起经历了生死，之后两人便成为了最好的朋友，甚至在郑贵妃多次想加害兰心腹中孩子时，也是姚芊芊多次阻止，才保全了上官兰心的孩子。
没过多久三皇子被皇上册封福王，不日就要前往封地了，郑贵妃一心想让三皇子成为太子，不想让他前往封地，于是设计陷害太子谋反。皇上得知后，派三皇子亲自守卫太子府，等到查明事情真相后，再解封太子府。
这样一来，姚芊芊与三皇子见面的机会也多了起来，他们的事情也露出来端倪。在上官兰心父亲的帮助下，太子的危机得以解除后，皇上来到太子府举办家宴当天，三皇子跑到姚芊芊的房里，恰好被王恭妃撞见，虽然以送平安福之事蒙骗过去，但还是被王恭妃所怀疑。
加上，王恭妃身边的下人，看到姚芊芊对着三皇子送的平安福发呆，并将此事告诉了王恭妃，于是王恭妃派人去来太子妃的起居注，知道了姚芊芊的孩子并不是太子的。
金碧瑶因为被姚芊芊陷害导致不孕，她对姚芊芊怀恨在心。日日盯着她寻找她的错处。终于她发现姚芊芊竟然与三皇子有染，并将此事告诉了王恭妃。这更加证实了王恭妃心目中的猜想。
王恭妃怕太子还会再次受到威胁，于是王设计让金碧瑶假装怀孕，引蛇出洞。郑贵妃知道后，怕金碧瑶的孩子会对姚芊芊与三皇子的儿子造成威胁，便让要芊芊加害金碧瑶肚中的孩子。
姚芊芊起先不肯，但迫于郑贵妃的压力，她将浸泡了麝香的檀香交给丫鬟春儿，让春儿将其放到金碧瑶的香炉里，可她不知道这是王恭妃早就设计好的。春儿将麝香放到香炉里，一出门就被逮了个正着，春儿招出幕后主使是姚芊芊。
王恭妃将姚芊芊打入了冷宫后，却还是不肯罢手，她在百姓间散播太子的妃子红杏出墙的诗句，让皇上知道了，十分生气。让她彻查此事，她找了个理由，让皇上将这件事交给了郑贵妃去查，这样一来就可以接触郑贵妃对太子的威胁。
姚芊芊是郑贵妃的侄女，从小丧母的姚芊芊，被郑贵妃带在身边，并教她学会了很多东西。
为了报答郑贵妃的养育之恩，不连累到郑贵妃和三皇子，她写下认罪书揽下所有罪责，喝下毒酒，却被王恭妃救活，关在地牢之中藏了起来。
直到多年之后皇上病重，三皇子带兵围了皇宫，意图谋反。上官梅儿为让姚芊芊劝三皇子退兵，她才得以从地牢中被放了出来。最终为了救太子，替太子挡了一刀，最终没能及时救治身亡，三皇子失去姚芊芊后，不再执迷皇位，她以一己之力阻止了此次叛乱。
姚芊芊其实本心并不坏，从她对待于自己有救命之恩的上官兰心，可以看出她本性是善良的。遗憾的是她为爱选择了一条错误的道路，成为了权力争夺之下的牺牲品，说到底，她也是一个可怜的女人。
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