有多少人幻想過通過技術手段，獲得一個按照自己意願設計的，更健康、更聰明、更好看的孩子？
事實上，這可能不隻是狂想，已經有人付諸了行動。這個人叫做拉法爾，來自美國北卡羅來納州 Novant Health Forsyth 醫療中心，是一名神經科醫生，他創造了世界上第一個通過「多基因評分」篩選誕生的孩子。
年過五十，他要給自己算出「完美」的孩子
拉法爾和現任妻子都已年過五十，兩人此前分别離婚後，帶着各自的孩子重組了現在的家庭。盡管已經屬于高齡受孕，但他們還是決定通過輔助生殖技術，再生一個屬于兩個人的孩子。
考慮到高齡生育可能會給孩子帶來更高的遺傳病風險，拉法爾看了許多研究資料，一篇釋出于《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）的文章吸引了他的注意。
圖源：文獻 1
該文題為「Eugenics 2.0 : We're at the Dawn of Choosing Embryos by Health, Height, and More」。這篇文章提到，基于多基因評分的胚胎選擇（Embryo Selection Based on Polygenic Scores，ESPS）技術可以篩查疾病、選擇胚胎[1]。
ESPS 是多基因評分（polygenic risk scores, PRSs）的一個應用方向，是在輔助生殖過程中通過評分的方式，對胚胎進行多基因相關性狀的篩選，進而選擇最可能符合需求（比如患某種疾病風險最低、高智力水準機率最高等）的胚胎，移植入母體進行生育。目前這一技術除了用于科學研究，主要潛力還是在于實作多基因遺傳病的一級預防[2]。
疾病相關的胚胎基因評分 圖源：文獻 3
拉法爾雖然臨床從事的是神經科工作，但早年也曾取得遺傳學博士學位。他從 ESPC 中，看到了給孩子選擇完美基因的機會。
盡管該技術是否有效、是否安全、是否應該用于優生都沒有定論，拉法爾仍堅持自己的想法。他找到了一家體外受精技術供應商，和另一家願意提供胚胎檢測服務的公司，與試管嬰兒醫生一起研究，從自己的體外受精胚胎細胞中，提取 DNA 樣本、進行測序分析、建構基因圖譜、解讀遺傳資訊，進而預測孩子出生後可能的健康和智力水準。
最終，他們從 16 個胚胎中選出 5 個進行基因檢測。這 5 個胚胎中，有一個因檢測出染色體異常直接舍棄，餘下 4 個則獲得了整體的「胚胎評分」[4]。
科學算命：這個胚胎「沒病沒災能賺錢」？
在拉法爾的努力下，他的小女兒奧蕾拉（Aurea Yenmai Smigrodzki）成為了世界上第一個經 ESPC 誕生的「完美嬰兒」。剛剛兩歲的她還不知道，自己作為世界上第一個 ESPC 嬰兒，從機率上看可能會比其他人更長壽，一生中患病風險也會更小。
那麼這個機率是如何得來的，又真的可靠嗎？要回答這個問題，首先來看看「多基因評分」為何能用來給胚胎「算命」。
在人群中，每個人攜帶的遺傳資訊大部分相同，但個人特有的遺傳變異，決定了人與人之間在外貌、性格、身體功能、疾病風險等方面的差異。
二十年來，有人類基因組計劃成果做基礎，大量研究通過比對不同性狀（比如患病和不患病、智力高和智力低等）的人群在基因變異上的差異，來揭示性狀差異與基因變異之間的關聯。
然而，基因變異對性狀的影響，并不是簡單的一一對應。
以疾病為例，有時單個基因變異就可能導緻嚴重的遺傳疾病，例如地中海貧血、苯丙酮尿症等，這些疾病都呈現典型的家族遺傳。而更多的疾病，遺傳方式更複雜。例如糖尿病、癌症、高血壓等，與之相關的變異很多，每個風險變異的影響也有大有小。此時，單一的變異對患病風險影響并不大，但許許多多變異，就累積出了對最終患病機率的顯著影響。
那麼假設我們想要評價一個人肥胖的機率，「多基因評分」會怎麼做？首先，我們會從大量文獻資料中選擇與肥胖明确相關的基因變異，然後确定每個變異的權重是多少。接着，我們根據這個人的基因檢測結果，列出這個人攜帶以上變異中的哪些，最終通過複雜的權重計算，我們就能得到一個綜合評分，用來直覺展現這個人發生肥胖的風險高低。
目前有許多個人基因檢測服務，解讀報告中都會告訴我們這樣的結論，比如「患糖尿病的風險是平均人群的×倍」、「發生肥胖的風險是平均人群的×倍」，大都是通過多基因風險評估得出。這些結果主要根據與各性狀相關的學術文獻進行計算，其可靠性有賴現有研究結果和資料庫容量的發展，報告結果的參考價值大小及适用人群的範圍還需進一步明确。
國内某基因檢測公司肥胖風險評估示例
綜上所述，目前針對人類的多基因評分雖然還處于研究階段，但已有在臨床或商業中，為某些疾病的基因風險提供檢測的服務[3]。
而反觀胚胎選擇，其實也不是新鮮事。對于受孕困難，或患有高緻死、緻畸、緻殘風險的嚴重遺傳疾病（如染色體病、單基因病）的父母，采集精子和卵子在體外一次長成幾個胚胎，選擇生長情況最佳的植入子宮，「試管嬰兒」技術早就是成熟應用的方案 [3]。
既然多基因評分能預測性狀和疾病的機率，試管嬰兒技術又早已成熟，那麼合二為一的 ESPC 不是也應該有效嗎？
但事實卻是，雖然給胚胎「打分」并沒有像基因編輯一樣改變胚胎的基因序列，但無論考慮有效性還是安全性，問題都遠未解決。
NEJM 在「Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos」這份特别報告中曾指出，ESPS 至少要能對想要的某種特征，給出适度準确的預測，才能判定它有效[5]。
然而，雖然通過全基因組關聯分析産生多基因評分時，高分和低分的人确實有一定差異，但分析出這些差異的人群并沒有親緣關系。而到了使用 ESPC 時，分析的對象卻是同一對父母的幾個胚胎，那麼預測能力就很難完美複制。
例如在一項有關對将來受教育程度的多基因評分研究中，大學畢業率在 PRS 得分最低 1/5 的人群中約為 10%，在最高 1/5 人群中約 45～60%，差異是顯著的 [6]。但是到同一家庭成員之間去驗證時，因為一對父母産生的胚胎基因組差異太小，父母兩個存活的胚胎 PRS 得分分居最高和最低 1/5 的機率低至 3%。這顯然就幾乎無法做出有效的 ESPC[7]。
同時，目前對于基因功能的研究還遠遠未達完善。基因是具有多效性的，多基因評分在選擇一種我們想要的性狀時，很可能會導緻産生另一種不利的性狀，例如基于某個基因選擇了讓孩子更聰明，但這個基因會導緻更容易出現精神問題的方面卻還沒被研究揭示，這就很可能造成不能挽回的後果[5]。
盡管有效性和安全性都在遭受質疑，ESPC 的應用卻正在推廣。
目前，世界範圍内許多公司正在提供 ESPC 服務。為了幫助客戶直覺了解資料，公司會向準父母展示該評分與人口平均值的比較情況，形成一個利于了解的報告。
圖源：Orchid Health 官網
而值得注意的是，這些公司雖然都提供這項服務，但宣稱能供選擇的特征卻各不相同。例如 Genomic Prediction 主要篩查的糖尿病、乳腺癌、前列腺和睾丸癌、惡性黑色素瘤、冠狀動脈疾病、高膽固醇血症、高血壓和精神分裂症等患病風險、特發性矮小和智力殘疾項目。Orchid Health 在上述疾病的基礎上，另外增加了發炎性腸病和阿爾茨海默病 [5]。
同時，這些公司并不想止步于預防疾病。MyOme 宣稱可以提供教育、家庭收入、認知能力和主觀幸福感的胚胎多基因評分，Genomic Prediction 創始人之一也曾表明未來可能提供「高于平均水準的認知能力」甚至膚色的篩查 [5]。
這個胚胎「沒病沒災能賺錢」，看上去真的很美好。但它背後的風險、未知、歧視、可能難以挽回的後果，至今都沒有答案。
孩子要兩歲了，胚胎選擇的邊界卻遠未清晰
為拉法爾提供體外受精技術的公司在了解了他的需求時曾認為：「胚胎篩查是一個灰色地帶，雖然沒有被禁止，但我們還是認為篩選胚胎不道德。」
但作為全球首個 ESPC 孩子的父親，拉法爾堅信自己的正确。他不僅給了奧蕾拉一個完美的開端，還為她購買了一個家庭檢測試劑盒，希望能利用這些資訊來指導她一生的健康和生活方式。
應用多基因評分可以進行不同服務 圖源：Genomic Prediction 官網
「如果父母通過基因為孩子選擇了高智商，孩子們應該會很感激。」拉法爾堅持自己的觀點，「當一個醫生告訴你，不能使用拯救生命和健康的技術，因為他們覺得這樣使用技術不道德，我認為他是錯的。」
ESPC在技術層面受到的質疑，确實隻是反對聲音的冰山一角。由于較為昂貴的費用，和納入研究的資料庫的限制，該技術很大程度上隻适用于富人，且預測最準确的是歐洲人。而且，由于越發達的地區會有越多資源用于人群基因組研究，差距很可能随着時間推移不斷擴大，這無疑會加劇不公平。
而且，被該技術放棄選擇的特征，會被認為是一種「低價值」的特征，進而帶來偏見和歧視。舉個最小的例子，如果很多人都選擇雙眼皮，那麼單眼皮的人或許就會是以被歧視。
加州大學洛杉矶分校的 Daniel J. Benjamin 教授表示，衆多個體的生殖決策經過幾代人的積累，可能會産生深遠的社會後果。這些決定可能會改變人口結構，加劇社會不公平、帶來歧視等等[5]。
為此有學者呼籲需盡快制定針對 ESPC 的政策和指導檔案，規定提供這些服務的公司要證明所提供資訊的完整性、準确性，并保證客戶能了解資訊的含義。
但即便如此，ESPC 服務還在繼續。在拉法爾們的眼裡，胚胎的基因篩選并不瘋狂，甚至就是人類的下一步，自己隻不過是第一個去做了而已。「10 年後，這種（對胚胎的）多基因測試會完全沒有争議，人們會理所當然地這樣做。」
緻謝：本文經 中國醫學科學院阜外醫院 心血管疾病國家重點實驗室 生物化學與分子生物學 研究員 王繼征專業稽核
本文作者：雲也，策劃：雲也 | 監制：gyouza
題圖來源：視覺中國
參考資料：
[1] https://www.technologyreview.com/2017/11/01/105176/eugenics-20-were-at-the-dawn-of-choosing-embryos-by-health-height-and-more/
[2] Lencz T, Sabatello M, Docherty A, et al. Concerns about the use of polygenic embryo screening for psychiatric and cognitive traits. Lancet Psychiatry. 2022;9(10):838-844.
[3] https://www.technologyreview.com/2019/11/08/132018/polygenic-score-ivf-embryo-dna-tests-genomic-prediction-gattaca/
[4] https://www.wired.com/story/genetic-screening-ivf-healthiest-embryos/
[5] Turley P, Meyer MN, Wang N, et al. Problems with the use of polygenic scores in embryo selection. N Engl J Med 2021;385:78-86.
[6] Lee JJ, Wedow R, Okbay A, et al. Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nat Genet 2018;50:1112-1121.
[7] https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMsr2105065/suppl_file/nejmsr2105065_appendix.pdf