居于非傳染性疾病死因之首的心血管疾病，很大程度上是一種衰老相關疾病[1]。随着年齡增長，作為泵血器官的心髒會發生老化，舒張和收縮能力下降，逐漸無法将血液泵到全身，最終導緻患者心力衰竭，嚴重影響人們的健康壽命[2]。
是以科學家們越來越關注如何逆轉心髒衰老、維持心髒功能，而作為細胞發電站的線粒體與心髒功能緊密關聯，這讓線粒體靶向抗衰老物質登上了舞台。抗衰明星物質NMN領域頂級專家今井真一郎的團隊就于4月13日在美國衰老協會官方期刊《GeroScience》上發表了研究，從代謝層面上展現了線粒體靶向物質NMN和elamipretide（SS-31）的抗心髒衰老作用[3]。
NMN和SS-31的抗心髒衰老作用怎麼看？
心髒衰老，表現為心髒舒縮能力（心功能）的降低，會伴随蛋白質豐度降低和蛋白質翻譯後修飾的變化[3]。
煙酰胺單核苷酸NMN和SS-31是兩種線粒體靶向抗衰老物質，它們此前已被證明能夠有效恢複老年小鼠的心髒功能[3]。
前者是線粒體能量代謝必需分子NAD+的生物合成前體，主要增強心髒的收縮功能，後者是一種結合線粒體内膜的合成四肽，能夠改善線粒體功能、減少活性氧ROS生成，同時降低促發炎因子水準，主要增強心髒的舒張功能[4-5]。
以往，學者們推測，線粒體靶向抗衰老物質可能通過逆轉蛋白質随衰老發生的改變來修複年齡相關功能障礙[3]。是以，觀察治療後蛋白質豐度和翻譯後修飾的變化，或許能成功找尋NMN和SS-31抗心髒衰老的作用靶點。
NMN和SS-31對心髒蛋白質豐度的影響
研究者們将小鼠分成四組，分别是年輕組、老年對照組、NMN治療的老年組和SS-31治療的老年組[3]。
對于單個小鼠，他們沒有發現NMN和SS-31對蛋白質豐度的顯著影響[3]。
但當他們彙總資料，卻發現年輕組和年老組的心髒蛋白質豐度有很大差别，并且經過治療的老年小鼠蛋白質豐度改變，更接近年輕小鼠，這意味着NMN和SS-31治療确實會促使心髒年輕化[3]。
圖注：紅色是年輕組，綠色是老年組，差别很大；藍色的老+SS-31組和黑色的老+NMN組向年輕組靠近
于是他們進一步對表現出豐度差異的蛋白進行分析。
首先對比年輕小鼠和老年小鼠，他們發現受衰老影響尤為顯著的是線粒體蛋白豐度，包括線粒體信号轉導通路、産生能量的氧化磷酸化通路中的相關蛋白，以及線粒體中與能量代謝有關的SIRT信号轉導通路相關蛋白。另外，直接介導心肌收縮的必需蛋白肌鈣蛋白和原肌球蛋白，也明顯受到衰老影響。這些都和心功能緊密相關[3]。
其次，研究者們考慮NMN和SS-31治療的影響時發現，經過治療的老年小鼠，其蛋白質豐度似乎和年輕組并不一緻，但都表現出随衰老失活通路的恢複，比如體内能量産生的主要途徑——三羧酸循環的蛋白質豐度确實很大程度上恢複了，讓老年小鼠更年輕[3]。
這意味着NMN和SS-31對心髒衰老導緻的能量代謝變化尤為有效[3]。
那它們是怎麼做到的呢？
可能是因為它們能對抗衰老導緻的線粒體功能障礙，進而避免其釋放活性氧引起細胞氧化應激，損害蛋白質、DNA等[3]。
NMN能夠轉化成NAD+，提高體内NAD+水準，激活需要消耗NAD+的DNA修複酶PARP，處理DNA突變累積進而避免線粒體功能失調[4]。而SS-31也能夠穩定線粒體内膜上的心磷脂，改善線粒體氧化呼吸鍊（産生能量的過程）中的複合物活性，減少造成損傷的活性氧ROS生成，進而改善線粒體狀态[5]。
到這裡似乎已經得出結論？
但科學家們沒有止步于此，他們還想确定具體是哪些蛋白的豐度影響了心功能。
于是他們繼續對存在豐度差異的具體蛋白進行鑒定，發現和心髒舒張功能有關的蛋白有28種，基本都是正相關。隻有次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1（HPRT，在合成DNA、RNA的基本機關嘌呤核苷酸中發揮作用）與心髒舒張能力呈強烈的負相關[6]。
令人驚訝的是，研究者們沒有發現存在豐度差異的任何一種蛋白與心髒收縮功能有關[3]。
衰老和藥物治療影響心髒的乙酰化狀态
對蛋白質豐度的探索告一段落，接下來研究者們将目光投向了衰老過程中，蛋白質翻譯後修飾發生的變化，并且目标明确地選擇了最常見、和心髒最相關的蛋白質翻譯後修飾——乙酰化修飾[3]。
乙酰化修飾可能出現兩種變化，一是由于線粒體蛋白的乙酰化會随年齡增長而增加，導緻線粒體功能失調，而心髒的線粒體含量又很高，是以在心功能下降的同時，整個心髒可能會出現高乙酰化累積；二是衰老過程中會出現特定殘基正常乙酰化的缺失，導緻無法發揮正常功能[3]。
研究者們富集了心髒中的乙酰化多肽（可以簡單了解為用于組成蛋白質的小機關），年輕組和老年組心髒蛋白的乙酰化狀态依然存在差異，但沒有蛋白質豐度那麼明顯。同時，NMN治療下的老年小鼠，乙酰化狀态更“年輕”，SS-31治療的老年小鼠卻和年輕小鼠差别更大了[3]。
圖注：紅色的年輕組和綠色的老年組存在差異，但比蛋白質豐度的差異小，老+SS-31組背離年輕組移動
接着他們同樣進一步探究這種乙酰化狀态的改變能夠具體到哪些蛋白。
他們對在衰老中發生了顯著修飾差異的501個乙酰化位點進行分析，結果發現SS-31對老年小鼠乙酰化狀态沒有明顯改變。而使用NMN治療的老年小鼠，很多與線粒體能量代謝相關的重要蛋白乙酰化作用顯著增加，顯然不符合預期路線：NMN提高體内的NAD+水準、激活SIRT蛋白（尤其是SIRT3和SIRT5活性），進而減少衰老導緻的高乙酰化，去對抗線粒體衰老[3]。
但是很遺憾，在本實驗中，就算是敲除了SIRT3的小鼠心髒中，也沒能檢測到總的SIRT蛋白活性改變，而且NMN治療後的老年小鼠線粒體能量代謝相關蛋白的乙酰化顯著增加[3]。
這可能是由于總SIRT蛋白活性中SIRT3的占比太少，也可能存在之前沒有發現的機制，比如NMN可能恢複了這些蛋白在衰老過程中産生的乙酰化缺失，具體還需要科學家們進一步探究[3]。
最後，研究者們再一次聯系心髒舒縮能力，發現了14個和心髒舒張能力相關的乙酰化位點，并且基本都表現為負相關。同時也發現兩個和心髒收縮能力相關的位點[3]。
這意味着，衰老期間收縮能力的變化，可能是通過心髒蛋白的乙酰化狀态來進行調節的[3]。
心髒年輕化還需努力
總之，這項研究中，科學家們以一種直覺的方式，為我們展現了NMN和SS-31兩種藥物對抗心髒衰老的作用，為它們兩藥聯用（畢竟一個增強心髒收縮能力，另一個增強舒張能力，很配的樣子）提供了更深入的理論支援，并且為我們确定了更多逆轉心髒衰老的蛋白質靶點，讓研究的方向變得更加廣闊、清晰。
但是從實驗到臨床，還有挺長一段路要走。比如沒能檢測到的SIRT蛋白活性變化，又比如實驗中NMN的使用劑量大約是NMN膳食補劑的50倍[3]！真是令人驚訝的數字……
筆者為他們加油，也希望逆轉心髒衰老能在未來惠及千家萬戶！
—— TIMEPIE ——
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