▎藥明康德内容團隊編輯
日前，在美國化學會（ACS）的春季2022會議“首次公布”（First-time Disclosures）研讨會上，多家生物醫藥和技術公司首次公布了在研候選療法的化學結構。公布化學結構的6款候選化合物中，3款靶向癌症靶點，其它藥物分别用于治療阿爾茨海默病、發炎性皮膚疾病和遺傳性血管性水腫。這些新分子中，雖然很多靶向的是被業界關注已久的疾病相關靶點或機制，比如PARP，表皮生長因子受體（EGFR），（磷酸二酯酶 4）PDE4和Tau蛋白，但是它們與已有療法相比，在作用機制、選擇性、給藥方式等不同方面做出了新的突破。今天這篇文章裡，藥明康德内容團隊将結合獵藥人網站（drughunter.com）和ACS旗下C&EN網站的報道，與讀者分享這些新近公布分子結構的候選療法。
圖檔來源：123RF
候選藥物：LY3372689
研發機構：禮來
靶點：O-GlcNA酶
疾病領域：阿爾茨海默病
圖檔來源：參考資料[1]
阿爾茨海默病影響全球近4000萬人的生活。由Tau蛋白構成的神經原纖維纏結在患者大腦中的累積和擴散，是患者大腦的标志性特征之一，并且與患者的認知能力下降有較為緊密的相關性。O-GlcNA酶（OGA）将Tau蛋白上的糖基清除，讓它更容易聚集。
禮來公司的研究人員發現，在小鼠模型中阻斷OGA能夠延緩Tau蛋白聚集50%。通過多種藥物化學優化，科學家們生成了名為LY3372689候選化合物，1 mg劑量下它能夠與OGA結合14天，在早期臨床試驗中它表現出良好的安全性。目前它在2期臨床試驗中接受評估，預計結果在2024年中獲得。
候選藥物：AZD9574
研發機構：阿斯利康
靶點：PARP1
疾病領域：癌症
圖檔來源：參考資料[1]
PARP家族蛋白酶在DNA損傷反應中具有重要作用，已有的PARP1和PARP2抑制劑已經獲批治療攜帶多種DNA損傷反應缺陷的癌症類型。在剛剛結束的AACR大會上，阿斯利康公布了其PARP1抑制劑AZD5305的首個人體臨床試驗結果。它表現出良好的耐受性，并且在40位可評估療效的患者中，達到25%的客觀緩解率。
不過這款化合物不能有效進入中樞神經系統，研究人員對AZD5305進行了進一步的優化，通過将胺基放在氟旁邊，生成了可以進入中樞神經系統的PARP1抑制劑AZD9574。在小鼠顱内惡性良性腫瘤移植模型中，它能夠有效縮小惡性良性腫瘤超過155天，并且未表現出顯著毒性。這款化合物即将進入臨床開發階段。
研發機構：輝瑞
靶點：磷酸二酯酶 4
疾病領域：發炎性皮膚疾病
圖檔來源：參考資料[1]
在抗IL-4和抗IL-13抗體成為治療發炎性皮膚疾病有力選擇的情況下，這款外用PDE4抑制劑提供了與生物制品聯用的新機會。
候選藥物：BLU-945
研發機構：Blueprint Medicines
靶點：表皮生長因子受體（EGFR）
疾病領域：耐藥性非小細胞肺癌
圖檔來源：參考資料[1]
靶向EGFR是治療非小細胞肺癌的主要方式之一。目前已經有多款EGFR抑制劑獲批用于治療非小細胞肺癌，不過大多數癌症最終都會對它們産生耐藥性。通常耐藥性的産生是由于在EGFR上積累突變，T790M和C797S分别是接受第一代和第三代EGFR抑制劑治療後，EGFR上最常出現的突變。
BLU-945是一款口服第四代EGFR抑制劑，能夠抑制攜帶雙重突變或三重突變的EGFR活性。再鼎醫藥擁有這款EGFR抑制劑在大中華區的開發權益。在近日結束的AACR大會上公布的初步臨床試驗結果顯示，BLU-945表現出良好的安全性，并且劑量依賴性降低循環惡性良性腫瘤DNA。而且，放射影像學資料顯示患者的惡性良性腫瘤出現劑量依賴性縮小，其中一名接受最高劑量BLU-945治療的患者獲得部分緩解。
▲BLU-945劑量依賴性降低循環惡性良性腫瘤DNA（圖檔來源：Blueprint Medicines官網）
候選藥物：KVD900
研發機構：KalVista Pharmaceuticals
靶點：血漿激肽釋放酶
疾病領域：遺傳性血管性水腫
圖檔來源：參考資料[1]
遺傳性血管性水腫（HAE）是一種罕見的潛在緻死性遺傳病，其特征是手、足、四肢、面部、腹部、喉部和氣管發炎的快速和疼痛疾病發作。目前的療法靶向血漿激肽釋放酶，它們可以抑制緩激肽的釋放，降低發炎反應。然而已有療法均需要靜脈注射或者皮下注射，尚無可以針對急性血管水腫發作的口服療法。
KVD900是一款口服血漿激肽釋放酶抑制劑，它的目标是作為急性療法，治療HAE患者的血管水腫發作。在2期臨床試驗中，KVD900顯著提前患者症狀出現緩解的時間。目前它正在3期臨床試驗中接受檢驗。
候選藥物：AMG 650
研發機構：安進
靶點：驅動蛋白家族成員18A（KIF18A）
疾病領域：晚期實體瘤
圖檔來源：參考資料[1]
驅動蛋白（kinesins）是一組分子馬達蛋白，幫助完成染色體的分離。抑制這些蛋白可能導緻惡性良性腫瘤中的細胞分裂停止。
AMG 650是一款潛在“first-in-class”的口服KIF18A抑制劑，目前正在1期臨床試驗中接受評估，用于治療實體瘤。分子馬達（molecular motor）蛋白是一類新興的靶點類型。百時美施貴寶用于治療心肌病的mavacameten也是靶向分子馬達肌球蛋白。去年登上BioSpace評選的2021年度新一代生物新銳公司榜單的MoMa Therapeutics公司也是一家緻力于開發分子馬達靶向療法的新銳公司。
預祝這些在研療法研發順利進行，早日成為改變患者生活的創新療法。
參考資料：
[1] In Context: First-Time Disclosures of ACS Spring 2022. Retrieved April 13, 2022, from https://drughunter.com/in-context-first-time-disclosures-of-acs-spring-2022/
[2] Hybrid meeting divulges structures of drug candidates. Retrieved April 13, 2022, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Hybrid-meeting-divulges-structures-drug-candidates/100/web/2022/03
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