免疫系統的“策反”，成為新冠重症的關鍵原因

圖檔來源@視覺中國

文 | 陳根

從新冠疫情暴發至今，一個明顯的變化是，新冠病毒的變異朝着傳播力越來越強，而危害性卻越來越弱的方向發展。這就使得如今全球範圍内，雖然新冠病毒的感染人數依然居高不下，但危重症病例和重症病例卻較之前大幅降低。

目前，針對危重症病例和重症病例進行針對性預防與治療已經成為對抗新冠疫情的新思路。其中，已知病情的嚴重程度與體内發炎息息相關，劇烈的發炎又是導緻患者出現呼吸窘迫及全身多器官衰竭的元兇。不過，關于新冠病毒是如何點燃人體内的發炎風暴卻尚未知曉。

人們仍然不知道疫情的明天會是什麼，是與病毒共存，還是真正消滅新冠病毒。但在那之前，盡可能降低新冠病毒感染的重症病例，有效救治新冠病毒感染的重症病例，已經成為一種必然的舉措。

發炎導緻新冠重症？

根據《自然》4月6日發表的一篇論文以及4月1日線上釋出的一篇預印本論文，感染新冠病毒的免疫細胞能引發大規模發炎反應，而這種發炎反應就是導緻新冠重症的關鍵原因。

實際上，發炎的出現并非絕對壞事，發炎作為對緻炎因子所發生的健康防禦性反應，原是身體的一種自我保護機制，以開啟免疫系統的保護。

但同時，發炎的存在也傷害着人體：免疫系統保護人體免受外界傷害的重要武器就是活性氧（自由基），而這些活性氧在工作的同時卻會傷害身體内的正常細胞，進而引發細胞功能紊亂。這一點可通過感染新冠病毒後，免疫細胞因子水準的升高得到印證，細胞因子則可穿過血腦屏障，這可能會導緻影響整個神經系統的長期中毒性大腦改變。

自疫情初期以來，就有研究顯示發炎會導緻嚴重呼吸窘迫和其他器官損害，這些都是新冠重症的标志。但科學家一直很難确定導緻這些發炎的原因。而現在，來自波士頓兒童醫院的研究團隊首次揭開了這一問題的答案。研究人員發現，新冠病毒竟然會感染免疫細胞，導緻單核細胞和肺部巨噬細胞發生炎性壞死，導緻了新冠重症的發生。

在新冠病毒過去的研究中，新冠病毒的S蛋白被認為是新冠病毒會感染人體的重要部分。S蛋白以三聚體的形式存在，形如花朵，其中S2三聚體以螺旋的形式構成柄部結構，而三個S1則覆寫在S2三聚體的頂部。同時，S蛋白由S1和S2兩部分組成，其中由N端結構域（NTD）和受體結合域（RBD）組成的S1負責與ACE2結合，而S2主要負責與人細胞膜的融合，完成遺傳物質的釋放。

其中，ACE2是新冠病毒侵入人體的關鍵——新冠病毒與SARS病毒一樣，也是通過識别ACE2受體蛋白進入人體細胞。這才使得高表達的ACE2由于直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。

此次，研究團隊卻發現，新冠病毒居然可以在抗體的“幫助”下通過Fcγ受體進入細胞，并感染單核細胞和巨噬細胞。而被感染的單核細胞和巨噬細胞釋放的大量細胞因子，或許就是觸發新冠肺炎重症患者大規模發炎反應的扳機。

研究人員通過給小鼠使用阻斷發炎小體的藥物，驗證了新冠病毒造成的發炎對加重病情的影響。研究人員發現，給小鼠使用阻斷發炎小體的藥物能預防嚴重呼吸窘迫。研究人員表示這些藥物“救了小鼠一命，讓它們不至于病得太重。”換言之，受感染的單核細胞和巨噬細胞在新冠重症患者的肺炎中起到了一定作用。

該研究共同作者、耶魯大學和霍華德·休斯醫學研究所的免疫學家Richard Flavell認為，這些巨噬細胞的發炎反應可能是它們用來阻止新冠病毒複制的方法。

發炎小體被激活後，新冠病毒就會停止在細胞内的複制。但是，如果研究人員阻斷發炎小體，巨噬細胞就會開始産生具有傳染性的病毒顆粒。免疫細胞終究是成了加重病毒感染的幫兇。

新冠病毒感染免疫細胞？

進一步來看，此次研究正是基于“新冠引發的發炎”展開。

首先，研究人員發現，新冠肺炎患者的血漿中，有約6%的單核細胞處于焦亡狀态，這是一種與發炎有關的細胞死亡。新冠死亡病例的肺部屍檢标本中也觀察到了有近1/4的肺巨噬細胞出現焦亡，巨噬細胞和單核細胞功能類似，都是作為“前哨細胞”，在病原體入侵時做出反應。

其中，焦亡又稱為炎性壞死，焦亡的細胞不斷脹大，直至細胞膜破裂，釋放細胞因子和趨化因子等。在感染早期，這些焦亡的細胞釋放的物質作為“警報”，可以招募其他免疫細胞到感染發生部位，及時清除病原體，然而當焦亡的細胞越來越多時，發炎分子大量釋放，發炎反應失控，才會導緻患者出現呼吸窘迫及全身多器官衰竭。

研究人員發現，相對健康人的血漿，新冠患者血漿中所有焦亡相關的生物标志物水準都顯著更高，而在患者内部，重症患者又尤為突出。也就是說，焦亡的細胞越多，患者的症狀越重，和輕度及中度症狀的新冠患者相比，重症患者血液中焦亡标志物，包括GSDMD、LDH、IL-1RA、IL-18水準明顯上升。

通常，病原體感染是發炎的一大誘因，此前也有為數不多的研究稱單核細胞和巨噬細胞可以被新冠病毒感染，這讓研究人員提出了假設，即單核細胞和巨噬細胞有可能被新冠病毒感染了。

事實證明了研究人員的猜測，研究人員在這些焦亡的單核細胞和巨噬細胞中找到了新冠病毒感染的迹象——大約有10%的單核細胞及8%的肺巨噬細胞中存在新冠病毒的核蛋白殼及雙鍊RNA。

這說明，新冠病毒不僅進入到了細胞内部，還試圖進行複制，而這些被感染的單核細胞及巨噬細胞無一例外都發生發炎小體激活，并走向焦亡。也就是說，新冠病毒的直接感染是單核細胞和巨噬細胞焦亡的直接原因。

基于這樣的認識，在順藤摸瓜的研究中，研究人員進一步發現，病毒更偏向感染那些攜帶CD16的單核細胞，一半左右的CD16+的單核細胞被感染了新冠病毒，而CD16-的單核細胞則幾乎不被感染。

由于CD16能夠與抗體的Fc段結合，進而吞噬那些與抗體相連的病原體，據此，研究人員推測，新冠病毒與體内産生的新冠抗體結合之後，抗體末端的Fc段又被單核細胞表面的CD16捕獲，單核細胞的細胞膜内陷，将抗體和病毒一并吞入細胞内，造成感染。

ADE的可能？

實際上，通過抗體促進新冠病毒感染單核細胞和肺巨噬細胞，引起這些細胞發生焦亡，興起發炎風暴，又進一步加重病情，就是所謂的抗體依賴性增強作用（ADE）。

原理上，針對病毒表面蛋白的特異性抗體常常可以将病毒“中和”，使其失去感染細胞的能力。但在有些情況下，抗體在病毒感染過程中卻發揮相反的作用：它們協助病毒進入靶細胞，提高感染率，這一現象就是抗體依賴性增強作用。

ADE的作用機制主要就是兩種：一種是病毒-抗體複合物通過抗體Fc段與膜表面有FcR的細胞結合，介導病毒進入這些細胞，進而增強了病毒的感染性的過程；另一種是病毒-抗體複合物與補體結合，再通過補體受體進入細胞。

事實上，在登革病毒，在SARS-CoV、貓冠狀病毒（貓傳腹）等冠狀病毒，以及HIV、麻疹病毒、黃熱病毒、呼吸道合胞病毒、西尼羅病毒、柯薩奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有過觀察到ADE效應的報告，ADE的存在是HIV疫苗研發的幾大主要阻礙之一。

好在不是所有抗體都能幫助病毒入侵，研究團隊發現，輝瑞和BioNTech的mRNA疫苗接種者産生的抗體，就無法幫助單核細胞吞噬新冠病毒。

研究人員将接種過mRNA疫苗、并産生新冠抗體的健康人血漿添加到單核細胞與病毒的共培養體系中，接種疫苗的健康人血漿中的抗體濃度是新冠感染患者的2倍左右，即使在這種情況下，病毒的感染能力也并沒有增強，這說明mRNA疫苗産生的新冠抗體并不具有ADE效應。

目前，科學界對ADE的認識依然不夠完善，且沒有能夠鑒定和診斷ADE的實驗方法和标記物。由于種屬差異，動物模型也不能準确預測疫苗和抗體在人體中的ADE反應。是以，我們仍然無法預測ADE是否會發生，但這也提示我們在進行試驗抗體治療之前需要先找到預防ADE發生和治療ADE的方法。

最後，從預防重症的角度來看，重症率，是新冠疫情爆發以來，引人關注的重點問題。成功救治危重症患者，是降低新冠肺炎病死率的關鍵，也對醫療的備援度提出要求。盡管目前關于新冠疫苗有效性的大量研究都顯示，現有疫苗對感染的防護作用是有缺陷的。但疫苗的防重症防死亡作用依然不可忽視。

近日，一份由香港衛生署提供的資料就給出了力證，這也是一份對于疫苗接種降低新冠感染死亡率更加詳實的資料。香港醫管局做出分析的報告顯示：截至4月13日，逝者年齡中位數86歲，超過95%的年齡在60歲及以上。而且他們中間73%沒有接種疫苗。

更進一步分析顯示，沒有接種疫苗人群的死亡率達到2.97%，接種三針疫苗者的死亡率0.04%。也就是說，接種三針疫苗，可以将死亡率降低98.7%。即便是接種一針，也能将死亡率直降67.3%。這份報告呼籲：“接種任何三劑疫苗，死亡風險大幅減少，特别是較年長的年齡組别。”

實際上，關于老年人接種疫苗的重要作用，專家們一直在強調。是以，隻要身體健康狀況穩定、無接種禁忌症，還是應該盡早全程接種新冠病毒疫苗，第二針接種已滿半年的，也需要盡快接種加強針。疫情至今，接種新冠疫苗依然是防控新冠肺炎最有效、最安全的措施，是建立社會層面免疫屏障的直接途徑。