抗衰老藥物到來前，還需面臨什麼困難？

衰老是人類無法回避的永恒話題。自古以來，人們就在試圖改變衰老的過程。前有秦始皇大興土木，迷信長生不老之術，甚至耗費千金派遣徐福和五百對童男童女前往海外求仙藥。後又有漢武帝派人求仙問藥，修建高台承接所謂仙露。

到了現代，近十年來，發達國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上，預計在2030年超過20%，人口老齡化已逐漸成為社會關注的焦點，在這樣的背景下，人們對于改變衰老、抵抗衰老有了越發強烈的需求。遺憾的是，雖然生物醫藥行業在治療與衰老相關的慢性疾病方面投入了大量的時間和資源，然而人們對抗衰老的方法仍然非常有限，抗衰老藥的研制和推廣也并非易事。

衰老細胞成為抗衰老的關鍵

人類的衰老是一個複雜的生理過程，是因時間推移和與環境的作用而引起的分子、細胞和機體結構與功能的随機改變。衰老以進行性的生理功能群組織内環境穩定能力下降為特征，會導緻退化性疾病和死亡的發生率增加。

從衰老的本質來說，衰老的發生一般是從微小的基因層面上開始的。這與染色體和染色體端粒密切相關。一般來說，染色體的端粒會把染色體保護起來，而端粒縮短，則會導緻染色體不斷地縮短，基因不斷丢失。這個過程，從基因學的角度來說，就是人類衰老的過程。

在幹細胞中，端粒的縮短導緻譜系和多能性标記物的表達降低，反應了這些細胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。當端粒不斷縮短，染色體也不斷縮短，細胞核周圍不斷形成“凋亡小體”。“凋亡小體”越來越多時，細胞的形态随之發生變化。最終，細胞将出現一種異常的狀态。整個過程就是我們所知道的“細胞凋亡”，即細胞程式性死亡。

基因的衰老，最後展現在細胞的衰老上，細胞的衰老才構成了宏觀的人體的衰老。而細胞的衰老，會導緻器官健康水準和功能下降。這就增加了機體對與年齡相關疾病的敏感性，使得生物體對損傷的反應減弱以及有更大死亡的可能性。

面對人體的衰老，盡管現代醫學上也提出了包括鍛煉、飲食、以及生活習慣改變等預防衰老的建議。然而很顯然的是，這些措施并不足以預防老年人中出現的疾病。而如前所述，根據人體衰老的實質，如果我們能糾正這些問題，不僅将延緩衰老，還将預防或推遲許多與衰老相關的疾病。是以，目前的許多研究都聚焦于衰老過程背後的生理機制。

其中，衰老細胞作為在人類的衰老程序中起到了關鍵作用的細胞，成為了一個潛在的抗衰老靶點。衰老細胞是人體中細胞周期停滞的細胞。這些細胞不能夠繼續分裂，但是也無法死亡。

除了停止生長外，衰老細胞的另一個明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長因子、以及蛋白酶。這些促炎性因子可能募集發炎細胞，重新改造細胞外環境，誘發異常細胞死亡、纖維化，以及抑制幹細胞功能。

目前僅有的少數進展的衰老細胞就是IMR90（原發性胎兒肺成纖維細胞系）的研究。研究發現，這種衰老細胞會分泌103種不同的蛋白質，其中不少對衰老相關慢性疾病有潛在的直接因果關系。

此外，衰老細胞的第三個特征是對細胞凋亡的抵抗能力。在體内，細胞凋亡起到了重要的調控作用，確定組織内的細胞達到最佳的平衡，但衰老細胞看似不受相關通路的調控。研究發現，這些衰老的應激壓力下，影響細胞凋亡的p53雖然能積聚，但水準并不足以催生凋亡的發生。這些“老而不死”的細胞就這樣靜靜地待在組織内，不斷向四周分泌影響周圍細胞的因子，引起衰老相關的疾病。

靶向衰老細胞

基于衰老細胞對于推動人體衰老的關鍵作用，靶向衰老細胞的政策也由此誕生。目前，衰老細胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP（衰老相關分泌表型）的中和是三大主流的靶向政策。

首先，衰老細胞裂解是最先在體内臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種政策能在衰老細胞中激活細胞凋亡，導緻這些細胞死亡。比如，navitoclax和ABT-737能抑制性地結合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，進而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能，使得衰老細胞可以啟動凋亡。

目前，某些衰老細胞裂解劑已經進入臨床試驗。比如，2019年9月18日，科學家們在EBioMedicine上發表了抗衰老1期臨床試驗資料。這個試驗招募11位糖尿病腎病患者，使用3天達沙替尼、槲皮素組合。結果顯示：11天後這些患者脂肪、皮膚中表達p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細胞有所下降，與衰老相關細胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和 12水準也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗中顯示短期治療可以有較持續清除衰老細胞功能。

其次，從基于免疫的衰老細胞清除來看，免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同時，由于免疫系統随着衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統的識别。基于此，研究人員認為，如果能重塑免疫系統對衰老細胞的監控，就有望消滅這些細胞。

《Nature Reviews | Drug Discovery》上的綜述中，研究人員指出，在一個小鼠的肝細胞癌模型中，表達p53會引起細胞衰老。伴随而來的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。

但同樣是在幹細胞裡，過表達NRAS-H12V會引起“緻癌基因誘導的細胞衰老”，這些衰老細胞能被先天免疫系統和适應性免疫系統聯合清除。也就是說，在不同的模型中，免疫系統對衰老細胞有不同的清除機制。

最後，從SASP（衰老相關分泌表型）抑制的政策來看，衰老細胞會分泌促炎因子、免疫抑制劑、蛋白質消化酶等對鄰近健康細胞有負面影響的物質，顧名思義，SASP抑制劑可以對這一過程進行抑制。SASP抑制劑則旨在幹擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一政策又可以細化成三個部分：抑制衰老細胞中與SASP相關的信号級聯通路、幹擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。

目前，SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑、靈芝、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho、ICG-001和JAK抑制劑。不過，雖然SASP抑制劑對健康有好處，但在應用前應慎重考慮。比如，适當攝入抗氧化劑可能有利于健康，而過量攝入外源性抗氧化劑可能會抑制内源性抗氧化酶的合成。

并且，與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體内模型，尋找到最有可能從中受益的衰老相關疾病，發現潛在與疾病治療相關的生物标志物，篩選到合适的患者群體并確定這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會出現脫靶效應。

抗衰老，沒那麼容易

當然，雖然人們目前正在進行一場更廣泛的抗衰老運動，聲勢與日俱增，但一個客觀的事實是，想要依靠服用藥物來延緩衰老還與我們有一段不小的距離。

一方面，如果要将抗衰老藥用作真正的抗衰老療法，則需要通過人體試驗。除了在已經罹患疾病的人身上使用這些藥物，還需要在自然衰老的健康人群中進行嚴格的測試。目前正在研究的解決辦法是利用衰老過程的分子代理或“生物标記”。這些是細微的變化，比如脫氧核糖核酸（DNA）中增加了某些化學因子，這些變化發生在更短的時間内，被認為預示着更廣泛的衰老圖景。

另一個選擇是從狗的身上下手，狗的衰老速度大約是人類的7倍，并經曆許多與年齡相關的疾病和衰退。它們還與人類共享生活空間，并受到許多導緻衰老的相同環境影響。是以，它們是觀察衰老過程的絕佳模型。但人類變老的過程持續幾十年，這使得必要的試驗既漫長又昂貴。要知道，臨床試驗并不便宜，而臨床試驗的支出又由誰來買單？

另一方面，則關乎倫理，這涉及到人類到底能活多少歲的問題。近年來，随着越來越多的人類壽命和生物标志物參數大型橫斷面研究的開展，以血液标志物變化、DNA甲基化等等為标準的生物年齡也被廣泛用于人類年齡的預測與評估。

此前，為了量化人類的衰老過程，新加坡生物技術公司Gero的研究團隊就與紐約州布法羅市羅斯韋爾公園綜合癌症中心合作發現，人體恢複能力随着時間的增加而變慢。30-40歲之間人體恢複能力急劇下降，40歲的健康人需要2周時間恢複，80歲的人高達6周，人類壽命的極限在 120-150 歲之間。

研究發現，在120-150歲之間，動态生物狀态指數（DOSI）名額彈性将會達到極限。人類的自行修複能力和病症恢複率将達到臨界點，不再變化，也就是人類的壽命上限。這也意味着，在120至150歲之間，沒有患重大慢性疾病的普通人将完全失去恢複能力，即使一個很小的疾病，就有可能造成重大危害。

這也解釋了為什麼采用了最有效的預防和治療手段，隻能夠增加平均壽命，卻不能提高最大壽命。因為如果不阻止老化過程，就不可能通過預防或治療疾病而有力地延長壽命，老化過程才是潛在喪失彈性的根本原因。

是以，根據目前的醫學範式，衰老是不需要治療的，它被視為生命中不可避免的殘酷現實。在這樣的背景下，如果美國食品和藥物管理局（FDA）以及其他監管機構要準許一款抗衰老藥，它們首先需要認識到，衰老是一種可預防的狀況，可以有針對性地進行治療。

并且，即便這種延長人類生命的努力獲得成功，仍然有一些問題需要解答。如果我們開發出了抗衰老技術，誰能使用它們？在後衰老世界中，不平等現象會進一步加劇嗎？不可否認，在這個老齡化的時代，衰老給社會帶來了極大的負擔，但抗衰老療法距離人們依然還有一段的距離，在此之前，改變生活習慣可能才是更好的預防衰老的建議。

(作者為知名科技作家陳根）