抵抗寨卡、抑制新冠，天然抗病毒化合物25HC搖身一變成為抗衰新星

編者按

本文由【時光派研究院】編譯自Lifespan對Simon Melov的采訪。

Simon Melov博士是巴克衰老研究所的資深研究員，他帶領的實驗室專攻細胞層面的衰老和标志物的識别。最近，Melov研究團隊發現了一種全新的抗衰分子25HC，該分子能夠通過識别靶标蛋白精準定位并清除衰老細胞，達到延壽目的。他的研究還開創性地應用了單細胞基因組學等前沿技術，對未來的抗衰科研起到引領作用。

在本次采訪中，Melov博士回答了什麼是單細胞基因技術，25HC分子的作用和前景，以及靶标蛋白和衰老标志物等問題。

原文連接配接：

https://www.lifespan.io/news/dr-simon-melov-on-single-cell-genomics/

Q：通過采用單細胞測序等前沿技術，您的團隊發現了一種全新的抗衰老物質。您能否詳細介紹一下這項技術？

A：很長一段時間裡，研究人員都很難确定導緻和加速衰老的原因，問題出在研究方法上。過去的衰老研究都是基于一組細胞而非單個細胞，由此得出的也隻是這一組細胞平均的衰老信号。但事實上，每個細胞衰老的速度是不一樣的，我們忽視了單個細胞中蘊藏的重要變化和内涵。

好在近十年來，衰老研究方法正在經曆一場緩慢的變革，單細胞基因技術開始崛起，助力抗衰老研究突破。目前全美多家研究機構正攜手開展“SenNet”項目，嘗試基于單細胞基因技術測繪細胞衰老圖譜。巴克研究院也參與其中，我們重點測繪的是肌肉、卵巢和乳房組織中細胞的衰老。

借助單細胞基因技術，我們發現：

使用單細胞生物學工具可識别介導衰老的潛在靶标，為随後針對這些靶标研制新的藥物延緩細胞衰老打下基礎。

初步研究發現CRYAB蛋白可能是潛在的靶标蛋白。

25-羟基膽固醇（25HC）分子在多個物種的多種組織中展現了殺死老化細胞的能力，或可成為有潛力的抗衰老藥物。

Q：能否詳細介紹一下您研究中提到的目标蛋白CRYAB？

A：CRYAB是一種熱休克蛋白，能夠調節細胞凋亡。十多年前的一項研究指出，随着年齡增長，不可溶的CRYAB蛋白會在人類骨骼肌中大量聚集。以此為基礎，我們目前正在從多方面深入探究目标蛋白的聚集是否破壞了蛋白質穩态，讓細胞衰老有機可乘。

我們的研究重點是骨骼肌細胞，這種細胞呈長條狀，也被稱為骨骼肌纖維。與尋常細胞隻有一個細胞核不同，骨骼肌細胞可含有成百上千個細胞核，排列分布于細胞表面，形成合胞體。這樣的特殊結構促成了肌體運動，但也給研究骨骼肌中的細胞凋亡增添了難度。

我們發現各種類型的細胞衰老時都會對25HC分子作出反應，這是一種天然免疫抗病毒小分子化合物，也可抑制新冠病毒感染。25HC會優先殺死衰老細胞，而CRYAB則是衰老細胞的靶标，給25HC分子指明了方向，目前我們正在研究其作用機制。

Q：您對25HC分子的臨床試驗有什麼看法？

A：目前的讨論更多集中在25HC對抗新冠的作用，并非其抗衰老的功效，但内源性25HC分子殺死衰老細胞的作用機制仍然令人着迷。至于臨床試驗難度肯定很大，但這不意味着我們就束手無策，我認為小型試驗可以是第一步。

Q：您對衰老細胞清除藥物（senolytics）的發展前景怎麼看？它們的發展，是否會因為安全劑量不夠有效抑或産生嚴重副作用而受挫？

A：現在說來為時尚早，我們還未見證衰老生物學的成功應用，還沒有任何經過合理設計的衰老細胞清除藥物獲批上市。之前确實有大熱的候選藥物離成功隻差臨門一腳，但最終還是因為種種因素敗下陣來。就我個人而言，抑制TOR信号通路或逆轉表觀遺傳變化有望帶來抗衰藥物的成功。

Q：您的論文中提到了衰老标志物15-脫氧-δ-12, 14-前列腺素J2，它如何運作，衡量的标準是什麼？

A：去年初Judy Campisi和Chris Wiley（譯者注：兩位都是巴克研究所的研究人員，Judy Campisi教授是所内Campisi實驗室的領頭人）發現了這一标志物，這是一種氧化脂質，我們将其應用在研究衰老以及使用senolytics治療年長動物的情境中。該标志物分子隻在衰老細胞中産生，當衰老細胞凋亡溶解後，該标志物可在血漿和尿液中檢測到。

相比年輕的動物，年長動物體内該标志物分子的數量顯著變多，因為年長動物體内的衰老細胞更多。而在使用senolytics之後，标志物數量進一步上升，這是因為衰老細胞被殺死後釋放了标志物。我們對這種上升喜聞樂見，這說明了senolytics在清除衰老細胞、延緩衰老方面是有用的。

在活體内統計細胞衰老十分困難，是以這個标志物非常有用。

Q：生活方式是否與衰老細胞的積累或者分解有關？

A：改變生活方式是目前唯一可行的抗衰幹預手段，您提出的問題也是我們另一個重要項目的研究方向。該項目針對數千隻接受不同抗衰幹預措施的小鼠進行單細胞測繪，運動和服用25HC等抗衰藥物也是其中的變量，得到結果之後我或許就能回答您的問題了。

運動對于減緩與衰老相關的機能衰退影響深遠，這自然也是我們很感興趣的研究話題。久坐不動、暴飲暴食會加速身體系統的衰老，而保持鍛煉、健康飲食其實就是讓你的身體回到正軌。

Q：您認為單細胞技術是否會廣泛應用于研究領域，成為重要的科研工具？

A：十多年來，我們實驗室一直在通過單細胞生物學的視角研究衰老，我相信單細胞基因組學在衰老研究中蘊含着深厚的潛力，能帶來巨大回報。

單細胞技術在發育生物學、癌症治療和其他疾病的治療方面都有用武之地，但我認為，将該技術應用在衰老研究中能發揮其最大價值，實作重大突破。

當然，基因組學龐大複雜、組織衰老千變萬化，想要深入了解人類在基因表達方面的差異，充足的經費和強大的算力支援缺一不可，這都是不可忽視的難題。但我相信這些問題終将迎刃而解，單細胞技術的發展一片向好。

Q：您對目前老齡化研究領域持樂觀還是悲觀态度？

A：我持客觀态度，正如我前面所說，科技的進步讓我們能夠在單細胞層面進行研究，彌補了三四十年前的空缺。現在我們可以在單細胞層面上讀取數千、數十萬甚至數百萬個細胞，并能借助先進儀器進行空間轉錄。這一技術能夠精确定位捕捉細胞，對單個細胞進行轉錄組測序，并量化基因表達。這些技術都能幫助我們打破科研壁壘，探索無限可能。

—— TIMEPIE ——

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