撰文 | 苗馨芳 責編 | 周葉斌
盡管兒童急性髓系白血病（AML）的長期生存率已顯著提高，但與兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）相比仍然欠佳。90%的兒童在誘導治療後達到完全緩解，但仍有50%會複發，且複發後僅三分之一會被治愈。是以，兒童急性髓系白血病需要新的治療手段以提高預後。
硼替佐米（Bortezomib, BTZ）是一種蛋白酶體抑制劑，對多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤有效。在成人AML的臨床試驗中，BTZ可與AML标準化療聯合使用。BTZ通過幹擾蛋白質穩态，使細胞中錯誤折疊的蛋白質毒性累積或蛋白質組壓力導緻細胞死亡。但BTZ治療也會讓細胞激活包括熱休克反應等适應機制，使細胞在蛋白質毒性壓力下存活。熱休克反應由熱休克反應因子1（縮寫為HSF1）介導，通過HSF1-pSer326激活。高水準的HSF1與乳腺癌、肺癌、腸癌等實體癌的不良預後有關，但尚未确定HSF1在兒童AML中的作用。
2021年2月25日，荷蘭與美國的多個聯合研究團隊在Blood上發表了題為Heat shock factor 1 (HSF1-pSer326) predicts response to bortezomib-containing chemotherapy in pediatric AML: a COG report的文章，描述了一項兒童惡性良性腫瘤學組（縮寫為COG）的三期臨床試驗。通過對比483名AML患兒在接受标準化療與BTZ聯合标準化療，測量了總HSF1和HSF1-pSer326，發現HSF1-pSer326更高的患者對BTZ耐藥更顯著。是以，HSF1和HSF1-pSer326表達量可用于鑒别對BTZ聯合化療有收益的病人。
首先，研究人員分析了HSF1-total和HSF1-pSer326在483名兒童AML患者和20個健康兒童及10個健康成人的蛋白表達量。在兒童AML細胞（n=483）中，HSF1-total和HSF1-pSer326均顯著低于健康供體的細胞（n=30）。
HSF1-total（A）和HSF1-pSer326（B）在483名兒童AML細胞和30名健康供體細胞中的蛋白表達水準。
其次，在接受BTZ治療的患兒中，HSF1-pSer326蛋白低表達者預後良好。研究人員首先分析了所有患兒（包括接受或未接受BZT治療）的HSF1-total和HSF1-pSer326蛋白表達量，發現它們并不能預測患兒的整體生存率（OS）及無事件生存率（EFS）。然而，當單獨在BTZ治療組評估HSF1-pSer326蛋白表達量時，具有中等或高HSF1-pSer326表達的患兒的OS和EFS逐漸降低，與相應的複發率增加相關。
接受标準治療的患兒中HSF1-pSer326低，中，高表達時的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；接受BTZ治療的患兒中HSF1-pSer326低，中，高表達時的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；紅色線代表HSF1-pSer326低表達，藍色線代表HSF1-pSer326中度表達，綠色線代表HSF1-pSer326高表達。
接受标準治療或BTZ治療的患兒中HSF1-pSer326低表達的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；接受标準治療或BTZ治療的患兒中HSF1-pSer326高表達的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；紅色線代表接受标準治療的，藍色線代表接受加入BTZ的治療。
此外，研究人員發現HSF1-pSer326可以作為預測使用BTZ治療的患者的生存的獨立因子，且體外研究證明了絲氨酸326磷酸化位點對BTZ的敏感性至關重要。
研究人員還發現，化療對HSF1-pSer326表達的影響取決于HSF1-pSer326的相對豐度。此前，在骨髓瘤中，HSF1-pSer326表達量在接受BTZ治療後增加已被證明。在此實驗中，通過對比接受化療前和接受化療後（10與24小時）血液中HSF1-pSer326的表達量，研究人員發現在接受治療前低HSF1-pSer326的患者HSF1-pSer326表達量在化療後會升高；而在接受治療前高HSF1-pSer326的患者中HSF1-pSer326表達量在化療後并未改變。
HSF1-pSer326表達量在接受化療後的變化。藍色為化療前低HSF1-pSer326的患者；紅色為化療前高HSF1-pSer326的患者。
綜上所述，盡管在COG的三期臨床試驗中，BTZ聯合化療對比單獨使用化療并未展現出優勢，是以不建議在兒童AML的标準治療中加入BTZ，但通過亞組分析，研究人員成功找到了一個受益于BTZ實驗的亞組：治療前低HSF1-pSer326表達的患兒。HSF1-pSer326的表達降低與兒童 AML 中對含 BTZ 化療的反應增加相關，這表明 HSF1-pSer326的豐度可能在聯合BTZ的化療選擇中很重要。
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排版 | Sheila 校對 | uu