撰文 | 苗馨芳 责编 | 周叶斌
尽管儿童急性髓系白血病（AML）的长期生存率已显著提高，但与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）相比仍然欠佳。90%的儿童在诱导治疗后达到完全缓解，但仍有50%会复发，且复发后仅三分之一会被治愈。因此，儿童急性髓系白血病需要新的治疗手段以提高预后。
硼替佐米（Bortezomib, BTZ）是一种蛋白酶体抑制剂，对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤有效。在成人AML的临床试验中，BTZ可与AML标准化疗联合使用。BTZ通过干扰蛋白质稳态，使细胞中错误折叠的蛋白质毒性累积或蛋白质组压力导致细胞死亡。但BTZ治疗也会让细胞激活包括热休克反应等适应机制，使细胞在蛋白质毒性压力下存活。热休克反应由热休克反应因子1（缩写为HSF1）介导，通过HSF1-pSer326激活。高水平的HSF1与乳腺癌、肺癌、肠癌等实体癌的不良预后有关，但尚未确定HSF1在儿童AML中的作用。
2021年2月25日，荷兰与美国的多个联合研究团队在Blood上发表了题为Heat shock factor 1 (HSF1-pSer326) predicts response to bortezomib-containing chemotherapy in pediatric AML: a COG report的文章，描述了一项儿童肿瘤学组（缩写为COG）的三期临床试验。通过对比483名AML患儿在接受标准化疗与BTZ联合标准化疗，测量了总HSF1和HSF1-pSer326，发现HSF1-pSer326更高的患者对BTZ耐药更显著。因此，HSF1和HSF1-pSer326表达量可用于鉴别对BTZ联合化疗有收益的病人。
首先，研究人员分析了HSF1-total和HSF1-pSer326在483名儿童AML患者和20个健康儿童及10个健康成人的蛋白表达量。在儿童AML细胞（n=483）中，HSF1-total和HSF1-pSer326均显著低于健康供体的细胞（n=30）。
HSF1-total（A）和HSF1-pSer326（B）在483名儿童AML细胞和30名健康供体细胞中的蛋白表达水平。
其次，在接受BTZ治疗的患儿中，HSF1-pSer326蛋白低表达者预后良好。研究人员首先分析了所有患儿（包括接受或未接受BZT治疗）的HSF1-total和HSF1-pSer326蛋白表达量，发现它们并不能预测患儿的整体生存率（OS）及无事件生存率（EFS）。然而，当单独在BTZ治疗组评估HSF1-pSer326蛋白表达量时，具有中等或高HSF1-pSer326表达的患儿的OS和EFS逐步降低，与相应的复发率增加相关。
接受标准治疗的患儿中HSF1-pSer326低，中，高表达时的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；接受BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326低，中，高表达时的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；红色线代表HSF1-pSer326低表达，蓝色线代表HSF1-pSer326中度表达，绿色线代表HSF1-pSer326高表达。
接受标准治疗或BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326低表达的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；接受标准治疗或BTZ治疗的患儿中HSF1-pSer326高表达的(A)OS，(B)EFS，(C)RR；红色线代表接受标准治疗的，蓝色线代表接受加入BTZ的治疗。
此外，研究人员发现HSF1-pSer326可以作为预测使用BTZ治疗的患者的生存的独立因子，且体外研究证实了丝氨酸326磷酸化位点对BTZ的敏感性至关重要。
研究人员还发现，化疗对HSF1-pSer326表达的影响取决于HSF1-pSer326的相对丰度。此前，在骨髓瘤中，HSF1-pSer326表达量在接受BTZ治疗后增加已被证实。在此实验中，通过对比接受化疗前和接受化疗后（10与24小时）血液中HSF1-pSer326的表达量，研究人员发现在接受治疗前低HSF1-pSer326的患者HSF1-pSer326表达量在化疗后会升高；而在接受治疗前高HSF1-pSer326的患者中HSF1-pSer326表达量在化疗后并未改变。
HSF1-pSer326表达量在接受化疗后的变化。蓝色为化疗前低HSF1-pSer326的患者；红色为化疗前高HSF1-pSer326的患者。
综上所述，尽管在COG的三期临床试验中，BTZ联合化疗对比单独使用化疗并未展现出优势，因此不建议在儿童AML的标准治疗中加入BTZ，但通过亚组分析，研究人员成功找到了一个受益于BTZ实验的亚组：治疗前低HSF1-pSer326表达的患儿。HSF1-pSer326的表达降低与儿童 AML 中对含 BTZ 化疗的反应增加相关，这表明 HSF1-pSer326的丰度可能在联合BTZ的化疗选择中很重要。
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