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一、精準時代下CDK4/6抑制劑的選擇
背景：HR+（激素受體陽性）乳腺癌雖然總體的預後比較好，但是難免有患者進展成晚期，晚期患者主要依賴于内分泌治療和化療，近幾年在内分泌治療的政策上聯合靶向治療取得了突破性的進展，以CDK4/6（細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6）為代表的靶向治療藥物給了激素受體陽性的乳腺癌患者更長的生存期和更好的生活品質。
宋國紅教授将圍繞如何在精準時代下選擇CDK4/6抑制劑這一話題進行讨論，内容分為以下三個部分：CDK4/6抑制劑聯合AI（芳香化酶抑制劑，aromataseinhibitor）是HR+晚期乳腺癌的一線标準；從藥物療效方面探索CDK4/6抑制劑的選擇；從不同安全性結局探索CDK4/6抑制劑選擇
二、宋國紅教授對精準時代下CDK4/6抑制劑的選擇的讨論
1.CDK4/6抑制劑聯合AI是HR+晚期乳腺癌的一線标準
對于HR+晚期乳腺癌的的治療方法經曆了若幹年的變遷，最早1896年的時候，卵巢切除對晚期乳腺癌起到治療的作用，後續出現了一些内分泌治療的藥物，包括他莫昔芬（Oncomox，Soltamox，Crisafeno，tamoxifen，Tamofen）、芳香化酶抑制劑（AI），藥物性卵巢抑制，氟維司群（Faslodex，Fulvestrant）、依維莫司（Everolimus，Afinitor）等，繼之後出現了裡程碑式的CDK4/6抑制劑如帕博西利（palbociclib，Ibrance）、阿貝西利（Abemaciclib，Verzenio）和瑞博西利（kryxana，Kisqali，ribociclib），目前在中國上市的有帕博西利、阿貝西利兩種CDK4/6抑制劑。對于CDK4/6抑制劑臨床有很多的研究，包括一線的HR+、HER2-晚期乳腺癌使用AI聯合CDK4/6抑制劑，二線的氟維司群聯合CDK4/6抑制劑，包括帕博西利、阿貝西利的各種臨床研究都取得了非常好的結果，包括PFS（progression-free survival，無進展生存時間）獲益、OS（Overall Survival，OS）獲益，是以對于這種HR+乳腺癌的治療，已經全面開啟了内分泌聯合CDK4/6抑制劑靶向治療的時代。
CDK4/6抑制劑的作用機制：
CDK4/6與Cyclin D（細胞周期蛋白D）結合形成複合物，促進2D蛋白的臨床分化，使ERF（Epidermal repair factor，上皮修複因子）釋放，促進細胞周期從G1（first gap，合成前期）期向S期（synthesis，DNA合成期）的轉化，進而促進惡性良性腫瘤細胞的增殖。CDK4/6-Cyclin D複合物在乳腺癌細胞周期G1-S期程序中起關鍵作用。應用CDK4/6抑制劑可以抑制CDK4/6- Cyclin D複合物的形成，進而阻斷了一系列後續的活化，抑制了細胞周期從G1期向S期的轉化，抑制了細胞的增殖，進而達到抑制惡性良性腫瘤細胞增殖的作用。目前為止，不同國家上市的CDK4/6抑制劑如下所示：
帕博西利：在歐美和中國均獲批
阿貝西利：在歐美和中國獲批
瑞博西利：僅在歐美獲批，中國未上市
對于受體陽性乳腺癌和HER2-（人類表皮生長因子受體2陽性）乳腺癌，目前國内指南一緻推薦内分泌聯合CDK4/6抑制劑作為一線标準治療。目前内分泌治療已經完全進入内分泌靶向治療的時代。
CDK4/6抑制劑+AI一線治療顯著改善了HR+HER2-乳腺癌（激素受體、人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌）患者的預後，對于一線内分泌治療選擇的臨床研究有很多，例如：
(1) 帕博西利經典的PALOMA-2研究：
帕博西利經典的PALOMA-2研究，是一項随機（2:1）多中心國際雙盲III期試驗，本試驗一共有全球超過200個中心參與，一共入組666名患者，試驗組接受palbociclib治療（125mg d1-21，q28d）并聯合服用來曲唑（2.5mg qd），對照組服用來曲唑+安慰劑作為一線方案治療絕經後ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，對其無進展生存期（PFS）進行評估）的研究。
（2）阿貝西利的MONARCH-3研究：
MONARCH3為一項随機雙盲Ⅲ期臨床研究，納入493例晚期HR陽性、HER2陰性、未進行系統治療的絕經後、晚期乳腺癌患者，患者随機分組，分别接受Abemaciclibi/安慰劑(150 mg，bid)聯合非甾體類芳香化酶抑制劑(阿那曲唑1 mg qd，或來曲唑2.5 mg qd)治療。主要研究終點為研究者評估的PFS，次要研究終點為療效評估及安全性。計劃在發生189例事件後進行中期分析。
以上兩項研究都是針對一線臨床研究的資料，在PALOMA-2的臨床研究中，一線帕博西利聯合AI，其PFS從14.5個月延長至27.6個月，有一個顯著的延長，但是目前還沒有達到中位生存的資料，臨床獲益率從70%提高到84.9%，臨床獲益率顯著提高。對于阿貝西利，其PFS也有顯著的延長，從14.8個月延長至28.2個月，臨床獲益從71%增長到78%。對于CDK4/6抑制劑一線治療的Ⅲ期研究：相較MONARCH-3，PALOMA-2納入更多内分泌不敏感人群，試驗結果更具有信服力。綜上所述，内分泌聯合CDK4/6抑制劑是國内外指南一緻推薦的一線标準治療。
2.從藥物療效方面探索CDK4/6抑制劑的選擇
對于不同特征的亞組人群（比如是否有骨轉移、内髒轉移、伴随疾病等）會影響CDK4/6抑制劑聯合治療的相對獲益。在PALOMA-2的臨床研究中，帕博替尼聯合AI（芳香化酶抑制劑）不受轉移部位和既往内分泌治療史、年齡等影響，在各亞組具有PFS顯著獲益。而阿貝西利聯合AI在不同亞組中的PFS獲益不同。
（1）骨轉移患者：
乳腺癌患者骨轉移的發病率極高，而且很多患者初次發生轉移時的骨轉移較多。在PALOMA-2的臨床研究中，對于僅有骨轉移的患者，PFS從11個月延長至36個月，其絕對獲益達到25個月之久。在MONARCH-3的臨床研究中，其PFS從26個月到38個月，相對來說獲益低一些。僅有骨轉移的的患者，帕博西利的獲益相當顯著。在meta分析（Meta-analysis是用于比較和綜合針對同一科學問題研究結果的統計學方法，其結論是否有意義取決于納入研究的品質，常用于系統綜述中的定量合并分析）資料中，納入了6個臨床研究探索發現，帕博西利聯合AI治療僅骨轉移患者的PFS顯著優于AI方案。另一個meta分析中，帕博西利聯合AI治療僅骨轉移患者的PFS顯著優于基礎的方案。
（2）内髒轉移：肺轉移和肝轉移：
帕博西利聯合AI治療顯著改善肺轉移和肝轉移HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。在真實世界的資料中可以看出：内髒轉移患者中，帕博西利聯合AI治療顯著延長PFS以及OS；肺轉移患者中，帕博西利聯合AI治療顯著延長PFS以及OS。
對于一線治療的患者，在PALOMA-2的臨床研究中，入組患者既包括内分泌敏感人群也包括22%的繼發耐藥人群，其PFS均有明顯的獲益。在MONARCH-3的臨床研究中，入組患者均是内分泌敏感人群，阿貝西利的PFS未能顯著獲益。總的來說，通過以上分析可以得出，帕博西利聯合AI一治療内分泌敏感、繼發性内分泌耐藥、新發轉移患者，均有顯著PFS獲益，降低疾病進展的風險，達到40%-50%的比例。
對于伴随疾病是否會影響mPFS的延長，對帕博西利進行一系列的分析，根據PALOMA-2的臨床研究分析，即使伴有胃腸道疾病、骨骼肌肉疾病、代謝疾病、心髒血管疾病帕博西利聯合AI治療均顯著延長PFS。
以上研究表明，CDK4/6抑制劑聯合AI一線治療PFS獲益有顯著提高，在後續不同的治療方案下，均繼續保持持續獲益，達到總生存的獲益。
3.從不同安全性結局探索CDK4/6抑制劑選擇
（1） CDK4/6抑制劑的不良反應：
對于患者來說，我們更希望在保證患者生活品質的同時達到一個臨床的獲益。帕博西利的不良反應有白細胞的下降，中性粒細胞的減少，發生比例在80%以上，還有頭暈惡心等。阿貝西利不良反應除了中性粒細胞的減少80%以上，還有80%的腹瀉。這些不良反應會影響患者的依從性，因為不良反應而停藥或者劑量減半的情況，帕博西利永久性停藥是10%作用，劑量減半約36%。是以在臨床應用的過程中，如遇到不良反應嚴重的情況會考慮停藥或者減量。帕博西利聯合AI一線治療的不良反應少、耐受性好、患者依從性高。藥物的不良反應分為可感覺的不良反應和不可感覺的不良反應，比如帕博西利引起的中性粒細胞減少症為不可感覺的不良反應，是以對患者的生活品質無影響。另外，根據阿貝西利對大鼠腸道上皮細胞的影響可以看出，阿貝西利對于腸道的毒性會強一些，可能原因是轉錄調節蛋白COK9介導了阿貝西利相關的腸道毒性，而帕博西利對于腸道上皮細胞影響較小。
阿貝西利治療引起的腹瀉和合并一些血栓性的疾病，可能會影響患者的預後和生命安全，是以在應用過程中要密切關注這些不良反應，及時給予積極的治療，希望在取得較好的臨床治療效果的同時也能降低對患者生活品質的負面影響。
Meta分析中，帕博西利的不良反應中性粒細胞減少，阿貝西利不良反應除了中性粒細胞減少外還有腹瀉、貧血等，是以得出帕博西利的總體安全性和耐受性優于阿貝西利。關于停藥率，一項網絡meta分析表明，帕博西利聯合AI停藥率顯著低于阿貝西利聯合AI。
（2）應對不良反應的措施：
是以在CDK4/6抑制劑治療過程中需要密切監測不良反應。對于帕博西利更多的關注血正常，在用藥的前兩個月，建議每兩周查一次血正常，若後續的血正常比較穩定，可以适當延長血正常檢查的間隔。對于阿貝西利，血正常的檢查同帕博西利一樣，另外還要關注電解質的監測，如患者出現因腹瀉引起的電解質失衡，要及時糾正，此外還要關注肝功的監測，血栓的監測。。
（3）CDK4/6抑制劑在特殊人群中的使用注意事項如下：
CDK4/6抑制劑使用無年齡差異，年輕人和老年人用法無差别；在心血管疾病的患者人群中也可以使用；但是在合并胃腸疾病、肝膽疾病、高凝風險疾病中有一些差別，帕博西利推薦使用，阿貝西利要謹慎使用，應該密切關注不良反應；對于孕婦，這兩種藥物都是禁用的。
（4）小結：
綜上所述，對于CDK4/6抑制劑的選擇，應該遵循量體裁衣的原則，根據患者人群的特征和合并症的特征去選擇一個合适的CDK4/6抑制劑。對于合并疾病比較多、老年患者來說，帕博西利的推薦級别相對較高一些，在其他狀況的人群中，阿貝西利的推薦級别較高，是以在臨床使用過程中應該根據不同人群特征進行選擇。
三、會議小結
(1) 對于受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌陰性的患者内分泌聯合CDK4/6抑制劑是一線治療的标準選擇。PALOMA-2的臨床研究明确表明，PFS的顯著獲益包括内分泌敏感人群、激發耐藥人群都有顯著的獲益，尤其是對于僅有骨轉移的患者，PFS會到達36個月，對于内髒轉移也有PFS和OS的獲益。在真實世界的臨床研究中也有OS的獲益。
(2) 應該密切關注藥物的不良反應如中性粒細胞降低、腹瀉等，臨床用藥應該根據患者人群的特征及合并疾病的特征進行量體裁衣式用藥，實作患者的最大獲益。