HER2表達乳腺癌研究進展

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關注“HER2低表達”乳腺癌

人表皮生長因子受體2（HER2）是一種由ERBB2基因編碼的受體酪氨酸激酶。ERBB2基因擴增導緻的HER2陽性乳腺癌侵襲性高，預後差，約占所有浸潤性乳腺癌的15%~20%。随着曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等抗HER2藥物的不斷出現及廣泛應用，HER2陽性乳腺癌患者的預後出現了非常顯著的改善。近年來，拉帕替尼等TKI以及T-DMI等抗體偶聯藥物（ADC）也陸續用于HER2陽性乳腺癌患者的治療中。

準确檢測及評估HER2狀态對于确定抗HER2治療的獲益人群至關重要。2018年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）/美國病理專家協會（CAP）更新的乳腺癌HER2檢測指南後，由于新出現的藥物表現出的療效，“HER2低表達”乳腺癌亞型正在受到越來越多的關注。此外，包括HER2異質性和HER2突變等HER2檢測及治療相關的話題也是非常活躍的領域。近期Melissa Krystel-Whittemore等發表在Diagnostic Histopathology雜志上的文章對“HER2低表達”乳腺癌的定義、檢測和治療進展，ERBB2突變、HER2瘤内異質性等幾個方面介紹HER2表達相關乳腺癌的研究進展。以下對該内容進行簡要介紹，供大家交流學習。

“HER2低表達”乳腺癌是什麼？

通常意義上，指南将HER2 IHC評分為0、1+或2+且FISH檢測為陰性的乳腺癌定義為HER2陰性。然而近年有一種新的定義，将HER2 IHC1+或HER2 IHC2+/ISH-這兩種乳腺癌定義為“HER2低表達”乳腺癌，占所有浸潤性乳腺癌的45%-55%。最近的研究表明，這類乳腺癌可以從靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADCs）治療中獲益。

IHC是最常見的HER2檢測方法。HER2 IHC 0和1+往往被合并為HER2陰性。随着“HER2低表達”乳腺癌概念的引入，區分HER2 IHC 1+和0就格外重要了。有諸多因素會影響IHC染色評分的精确診斷。例如，HER2 IHC對冷缺血時間和福爾馬林固定時間很敏感，所有标本固定方面的因素都有可能導緻HER2 IHC評分為0而非1+，出現假陰性。

HER2低表達的生物學機制尚未完全闡明。現有理論提示，ERBB2基因未擴增的HER2低表達可能是由激素和EGFR途徑交叉信号通路介導的。HER2蛋白的表達也可能是機體對内分泌治療反映出的一種耐藥機制。此外，化療和放療也顯示出通過激活NFkB途徑增加ERBB2的表達，可以增強HER2的表達。

最近，Schettini等人比較了13個資料庫3,689名患者中HER2陰性（IHC 0）和HER2低表達（IHC 1+或IHC2+/ISH-）惡性良性腫瘤的臨床病理特征。研究顯示，與HER2陰性的乳腺癌相比，“HER2低表達”乳腺癌患者年齡更大，惡性良性腫瘤體積更大，淋巴結轉移率更高。Denkert等人的另一項研究發現“HER2低表達”乳腺癌的Ki67增殖指數比HER2陰性乳腺癌更低。

此外，Schettini及其同僚評估了1320名患者的基因表達資料，結果顯示，55個基因中有34個在“HER2低表達”乳腺癌和HER2陰性的乳腺癌之間有不同的表達。在與ERBB2和Luminal相關的基因中，與HER2陰性乳腺癌相比，ESR1、FOXA1、AR和BCL2基因在“HER2低表達”乳腺癌中表達明顯上調。而在細胞增殖相關基因中，MKI67、CCNB1、MYBL2和CCNE1在“HER2低表達”乳腺癌中的表達相對下降。有意思的是，以激素受體狀态分層時，相比HER2 0的乳腺癌，這些Luminal相關基因的上調和增殖相關基因的下調，可以在HR陽性HER2低表達乳腺癌中觀察到，但三陰性HER2低表達乳腺癌中沒有這樣的差異。而且，HR陽性HER2低表達乳腺癌中ERBB2的基因表達要高于三陰性HER2低表達乳腺癌。

值得注意的是，“HER2低表達”乳腺癌通常并不被歸類為HER2富集亞型，但它們的ERBB2表達确實比HER2陰性乳腺癌高。這突出了真正的HER2陽性乳腺癌和“HER2低表達”乳腺癌之間可能存在的一個重要差別，因為潛在的惡性良性腫瘤表型不是由一個基因的表達來定義的，而是由多個基因的表達或調控組合而成。比如Denkert及其同僚在對GeparSepto研究中的556位乳腺癌患者進行NGS測序分析發現，與HER2陰性乳腺癌相比“HER2低表達”乳腺癌中的PIK3CA和TP53突變明顯減少，而分析GeparOcto研究中的資料則發現HER2陰性乳腺癌患者中BRCA1/2突變比“HER2低表達”乳腺癌更頻繁。

對于HER2陰性乳腺癌患者與“HER2低表達”乳腺癌患者的預後是否有差異，目前的結果尚不一緻。Schettini等人的研究結果顯示，“HER2低表達”乳腺癌患者和HER2陰性乳腺癌患者在總生存上沒有差別。來自Denkert等人的結果表明，“HER2低表達”乳腺癌的病理完全緩解率低于HER2陰性的乳腺癌。Denkert等的研究還表明“HER2低表達”乳腺癌患者的無病生存期和總生存期明顯高于HER2陰性乳腺癌。但HER2 IHC 1+和HER2 IHC 2+乳腺癌患者相比，無病生存期和總生存期沒有差異。

“HER2低表達”乳腺癌的治療方式有哪些？

在一項名為NSABP-B47的III期臨床試驗中，“HER2低表達”乳腺癌患者在化療的基礎上聯合曲妥珠單抗進行輔助治療的療效不佳。然而，一些新型靶向HER2的療法在“HER2低表達”乳腺癌中有明顯的療效。

首先是靶向HER2藥物ADC。ADC由單克隆抗體、連接配接子和小分子細胞毒藥物偶聯而成，可以像飛彈一樣對癌細胞實施精準打擊。T-DM1是一種由曲妥珠單抗和DM1組成的ADC，然而在“HER2低表達”乳腺癌患者中療效不佳。最近一些研究顯示新一代ADC藥物在“HER2低表達”乳腺癌中有較好的療效。相關研究結果顯示，新一代ADC藥物通過HER2表達的惡性良性腫瘤細胞進入細胞内而釋放出載藥，載藥由于可滲透細胞膜進入周圍的細胞，進而起到殺傷不表達HER2的惡性良性腫瘤細胞（即旁觀者效應），這些機制并不直接抑制HER2受體的信号傳導。關于新一代ADC藥物對“HER2低表達”乳腺癌患者療效的III期、随機、多中心試驗有多項研究在進行中。

另外，自曲妥珠單抗問世以來，抗HER2藥物成為乳腺癌治療的重要手段。然而，由于曲妥珠單抗對“HER2低表達”乳腺癌療效有限，人們正在研究針對這一人群的新型抗HER2單克隆抗體，如margetuximab。雖然margetuximab的II期試驗結果還未公布，但目前的資料已顯示出初步療效。雙特異性抗體是針對兩個不同表位的單克隆抗體。目前，對雙特異性抗體ZW25的研究正在進行中，雖然體内研究顯示其在“HER2低表達”乳腺癌中具有抗惡性良性腫瘤活性，但目前研究仍處于I期。

此外，針對HER2受體的疫苗也在研究中，特别是nelipepimut-S。I期和II期臨床試驗顯示，任何水準的HER2表達（IHC1+、2+或3+）的患者在接種疫苗後都會産生對HER2的免疫力。雖然I期和II期試驗确實顯示了HER2疫苗接種的好處，但随後的III期試驗并沒有直接證明接種疫苗對“HER2低表達”乳腺癌患者的無病生存期、總生存期和無症狀複發生存期方面的臨床作用。

ERBB2突變

雖然乳腺癌中ERBB2的大多數改變是基因擴增，但也可能存在ERBB2的錯義突變。這些突變最常見于編碼酪氨酸激酶結構域的第19-20号外顯子，另一個最常見的突變位置在胞外結構域，由第8号外顯子編碼。PIK3CA突變是與ERBB2突變共同出現的最常見的基因突變，CDH1突變是第二常見。ERBB2和CDH1同時突變最常出現在浸潤性小葉癌中。在觀察HER2非擴增的乳腺癌時，與沒有這些突變的乳腺癌相比，具有ERBB2突變的乳腺癌的無複發生存率更差。研究表明，酪氨酸激酶抑制劑如奈拉替尼在攜帶ERBB2酪氨酸激酶域突變的患者中活性最高。其他新的酪氨酸激酶抑制劑，如波齊替尼（poziotinib）和吡咯替尼（pyrotinib）也在進行相關的臨床試驗。

ERBB2突變也可被視為抗HER2治療的一種耐藥機制，特别是ERBB2 L755S突變。細胞系的體外模型已經證明，雙重HER1/2激酶抑制劑可用于逆轉這種情況下的耐藥性。此外，在使用氟維司群或芳香化酶抑制劑治療的ER+/HER2非擴增浸潤性乳腺癌患者中，ERBB2突變也被視為内分泌治療的一種耐藥機制。

HER2染色的瘤内異質性意味着什麼？

根據CAP指南的定義，HER2異質性是ERBB2基因擴增和HER2蛋白表達的水準在瘤内有差異，而瘤内HER2擴增的細胞比例為≥5%且＜50%。乳腺癌中HER2的瘤内異質性通常有三種模式：第一種：“聚類型”，指瘤内有兩種不同的惡性良性腫瘤克隆，兩種克隆是分開的，一種克隆的HER2為擴增狀态，另一種HER2沒有擴增；第二種：“馬賽克”型，顯示出具有不同HER2表達狀态的惡性良性腫瘤細胞混合在一起；第三種，“分散”型，指在HER2陰性細胞群中，有孤立的HER2擴增細胞。

具有HER2異質性但經FISH檢測沒有整體擴增的浸潤性乳腺癌常常具有更大的惡性良性腫瘤體積、更高的組織學分級和淋巴結轉移頻率。此外，HER2異質性存在時患者的無病生存率和總生存率均更短，對HER2靶向治療的反應也較差。此外，Filho等的一項研究顯示，具有HER2異質性但沒有病理完全緩解（pCR）的惡性良性腫瘤與獲得pCR的惡性良性腫瘤相比，具有更多的ERBB2非擴增細胞。在具有HER2異質性的乳腺癌的新輔助治療中，使用T-DM1與帕妥珠單抗聯合治療的效果不如化療加HER2單抗雙靶治療。這表明T-DM1對于HER2異質性乳腺癌的治療作用可能不夠強大，化療可能是獲得全面治療應答的必要條件。

是以，在病理檢測中報告惡性良性腫瘤中HER2擴增細胞百分比十分重要，可以指導選擇正确的治療。在HER2異質性惡性良性腫瘤發生轉移或疾病進展時也有必要進行再檢測，因為HER2擴增的克隆可能成為主要克隆，進而可能對傳統的抗HER2治療有效。

不常見的HER2染色模式

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）是一種特殊類型的乳腺浸潤性癌，其表現出獨特的形态，惡性良性腫瘤細胞群排列在無血管的群落中，被基質包圍，上皮惡性良性腫瘤細胞周圍可見組織回縮。IMPC的形态可以影響HER2 IHC的染色情況。IMPC的HER2染色模式常常顯示為杯狀或U狀的基底染色，這可能導緻HER2“不完整”的膜染色。2013年，ASCO HER2檢測指南更新指出，在＞10%的惡性良性腫瘤細胞中具有中到強但不完整的膜染色的IMPC應被歸類為HER2 IHC2+，而不是IHC1+。

在Perron等的最近的一項研究中，作者發現在IMPC中最常見的HER2 IHC染色模式是基底面型。此外，根據最新的IMPC HER2染色指南，将具有中度染色至強染色但不完全的膜染色的IMPC歸為HER2 IHC2+。這突出了在IMPC中識别基底染色模式的重要性，否則這些病例會被歸類為IHC 1+（陰性），在FISH檢測中則會錯過HER2擴增。

結論：

“HER2低表達”乳腺癌是一種獨特的乳腺癌亞型，盡管在過去它被認為是HER2陰性乳腺癌。有證據表明，與HER2陰性乳腺癌相比，“HER2低表達”亞型在分子基礎以及治療反應方面具有特殊性，對于這種乳腺癌我們應嘗試新型治療方法，而不是用治療HER2擴增惡性良性腫瘤的标準抗HER2藥物（曲妥珠單抗）。此外，具有ERBB2突變的乳腺癌，酪氨酸激酶抑制劑顯示出一定療效，而ERBB2突變也被看作是抗HER2藥物治療的一種耐藥機制。具有HER2異質性的惡性良性腫瘤，可能是由染色體不穩定所驅動，對标準治療方案的反應不如HER2擴增的惡性良性腫瘤，總生存更差。最後，認識到惡性良性腫瘤組織學對HER2染色的影響也非常重要，如IMPC中如觀察到的情況。總之，這些發現強調了進行持續和新的研究探索的重要性，進而有利于了解HER2相關乳腺癌的生物學特性、治療和預後。

參考文獻：

[1]Diagnostic Histopathology Volume 28,Issue 3,March 2022,Pages 170-175.

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審批編号：CN-94816

有效期至：2023-4-24

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