中國科學家首次證明：細菌能促進乳腺癌轉移

近日，西湖大學蔡尚課題組在Cell上發表了以Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer為題的論文，首次證明乳腺癌組織中胞内菌在惡性良性腫瘤轉移定植過程中發揮關鍵作用[1]，該文章一經發表即引發廣泛關注。

圖1 惡性良性腫瘤定居的胞内菌促進乳腺癌的轉移定植

乳腺癌中細菌促進惡性良性腫瘤轉移

事實上，乳腺組織中有細菌并不是什麼新鮮事。

一些研究發現，正常人的乳腺組織中存在多種不同的細菌，因為乳腺富于脂肪、血管和淋巴，為細菌的生長提供了有利的環境，這些細菌促進了新生兒的發育和免疫系統的成熟[2]。

2020年5月，來自以色列的研究人員對包括乳腺、肺、卵巢、胰腺、黑色素瘤、骨和腦惡性良性腫瘤7種惡性良性腫瘤在内的1526個惡性良性腫瘤及其鄰近正常組織進行了全面的微生物組分析，發現每種類型的惡性良性腫瘤各有不同的微生物組成，而尤以乳腺癌中的微生物最為豐富多樣。惡性良性腫瘤組織内的細菌多為胞内菌，在惡性良性腫瘤細胞和免疫細胞内均有發現[3]。乳腺癌組織中具有與正常組織不同的微生物群落，這些細菌可以調節人體對于治療的反應，并且可以被用作乳腺癌分期和診斷的标志物[4]。

雖然以上研究确定了乳腺癌組織中微生物的存在，但關于其生物學意義的探讨仍不透徹，惡性良性腫瘤中的微生物群在生理穩态下是否在惡性良性腫瘤的自發進展中發揮作用仍然是一個有待解決的問題。

懷着對相關問題的疑問，蔡尚團隊的研究首先使用MMTV-PyM小鼠建構了自發性小鼠乳腺癌模型，在改模型的乳腺癌組織和正常乳腺組織中均監測到大量細菌，而惡性良性腫瘤組織中的細菌載量幾乎是正常組織的10倍。分離出的細菌中富集有葡萄球菌、乳酸菌、腸球菌和鍊球菌，與人類的乳腺組織一緻。高分辨電子顯微鏡觀察顯示，細菌樣結構主要分布在細胞質中（97.25%），而非細胞外液。并且，這些細菌是活的，它們在不能透過細胞膜的抗生素（氨苄西林和慶大黴素）的處理下仍然存活，但在能夠穿透細胞膜的抗生物（強力黴素）的處理下則不能存活。

通過不同的抗生素和給藥途徑組合，作者清除了乳腺癌組織中的微生物，發現并未影響原發性惡性良性腫瘤的生長。但在疾病發展的晚期，多數荷瘤小鼠出現了肺轉移，清除乳腺癌組織中的細胞内微生物群，能将肺轉移減少至原來的三分之一以下，提示惡性良性腫瘤内細菌在乳腺癌轉移中的關鍵作用。由于鑒定出的大多數細菌都來自于細胞内，是以作者推測在轉移過程中，細胞内的細菌可能通過循環系統遷移到遠端的器官中，并且通過實驗驗證了這一猜想。

為了進一步了解細胞質中的微生物以及其如何促進癌細胞侵襲，作者對細菌侵襲的惡性良性腫瘤細胞進行了單細胞RNA測序，發現雖然細菌侵襲沒有改變癌細胞的異質性，但增強了其幹性。KEGG通路富集分析顯示，被細菌入侵的惡性良性腫瘤細胞上調了許多免疫相關的通路，同時某些菌株的入侵還特異性地激活了流體剪切應力通路，而流體剪切應力可能會導緻在血管中轉移的癌細胞發生凋亡。以上結果表明，細菌可能通過調節應力反應，而調節循環惡性良性腫瘤細胞的生存。進一步研究發現，惡性良性腫瘤中的細菌可以通過重塑肌動蛋白細胞骨架，來增強細胞對流體切應力的抵抗力。

總之，本研究發現，乳腺癌細胞内定居的微生物群，盡管載量很低，但在惡性良性腫瘤轉移中發揮着重要作用，是以對這些細菌進行幹預很可能可以抑制惡性良性腫瘤的轉移，以提升乳腺癌患者的預後。

好細菌還是壞細菌？

在醫學高度發展的今天，惡性良性腫瘤疾病仍然是全世界死亡率最高的疾病之一。惡性良性腫瘤的發生發展被認為與很多遺傳和環境因素有關，環境因素包括實體、化學和生物因素。在早期，人們普遍認為癌症并不具有傳染性，而細菌則是引起很多傳染病的病因，細菌緻癌的觀念并不為大多數人接受，但科學發現革新了這一概念，細菌與癌症之間的關系也得到了進一步剖析。如今，某些病毒和細菌的感染與惡性良性腫瘤發展的關系已經成為共識，例如人乳頭瘤病毒（HPV）和宮頸癌的發病存在關聯，而幽門螺旋杆菌的感染則與胃癌的發生有關。

不過，細菌感染對于惡性良性腫瘤患者而言也并非總是一件壞事，研究發現，細菌在惡性良性腫瘤的發展中發揮着雙重作用，既可以緻癌，又可以促進惡性良性腫瘤的治療。

圖3 細菌在惡性良性腫瘤中發揮着雙重作用

1868年，德國醫生Bush發現，一名肉瘤患者因為感染鍊球菌而使惡性良性腫瘤迅速消退。之後，「免疫治療之父」威廉·科利也在臨床實踐中碰上了一名特殊的患者，該患者的肉瘤在術後出現了化膿性鍊球菌感染，導緻其傷口遲遲無法愈合，但患者的惡性良性腫瘤竟然奇迹般地縮小了——他的惡性良性腫瘤自愈了。科利猜想，這是由于細菌感染激活了患者的免疫系統，進而導緻了對惡性良性腫瘤的殺傷。

1972年，一項發表于《新英格蘭醫學雜志》上的研究分析了肺癌患者在手術後發生膿胸對患者生存期的影響，結果顯示，術後發生感染（膿胸）組的18名患者的總體5年存活率高達50%，而對照組僅為18%，研究者認為術後膿胸對複發癌症的保護作用可能是通過激活免疫系統而實作，免疫細胞和細菌之間的反應釋放了大量的細胞因子，并且活化了巨噬細胞，非特異性地抑制了殘留的惡性良性腫瘤細胞的生長[5]。

棄惡揚善，細菌助力惡性良性腫瘤治療

理想的惡性良性腫瘤治療手段應該是選擇性地根除惡性良性腫瘤，同時盡可能減少對正常組織的副作用，而利用細菌則被認為是一種有潛力的惡性良性腫瘤治療方式。各種臨床前和臨床試驗表明，不同的細菌菌株有能力選擇性地傳播到惡性良性腫瘤部位，并介導高效和特異性的治療反應。除了上文提到的也許可以通過針對惡性良性腫瘤組織中的胞内菌抑制惡性良性腫瘤轉移、通過細菌感染激活免疫系統外，使用基因編輯的細菌将抗癌藥物傳遞至惡性良性腫瘤部位發揮作用也是一直在被研究的方法，相信随着研究的深入，我們會開發出更多的細菌治療手段。

圖4 不同類型的惡性良性腫瘤治療方法

來源｜健康界惡性良性腫瘤前線

作者｜殷其雷

參考資料

1.Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell 2022;185:1356-72.e26.

2.Al-Hilu SA, Al-Shujairi WH. Dual Role of Bacteria in Carcinoma: Stimulation and Inhibition. International Journal of Microbiology 2020;2020:4639761.

3.Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science (New York, NY) 2020;368:973-80.

4.O'Connor H, MacSharry J, Bueso YF, et al. Resident bacteria in breast cancer tissue: pathogenic agents or harmless commensals? Discovery medicine 2018;26:93-102.

5.Ruckdeschel JC, Codish SD, Stranahan A, McKneally MF. Postoperative Empyema Improves Survival in Lung Cancer. New England Journal of Medicine 1972;287:1013-7.