聚焦學術動态，解讀2021年“OFS共識”的更新要點

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“OFS共識”更新疊代，盤點2021年新版共識值得關注的重點。

2021年12月31日，《中國癌症雜志》線上發表了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）》[1]，以下簡稱卵巢功能抑制（OFS）共識。2021版OFS共識是在既往共識（2018版）[2]的基礎上，根據大家關注的、最新的一些臨床研究結果，同時基于全國衆多關注這一領域的著名專家們的共同讨論制定而成，新版共識對相關問題做了一些修改，主要包括新增章節和原有章節更新，本文将部分内容整理如下。

新版共識新增章節

▌ 鼓勵絕經前患者在雌激素充分抑制的前提下參加臨床試驗

基于美國FDA釋出的指南，所有制藥企業如果申報乳腺癌治療藥物，主要是内分泌治療藥物，不再将乳腺癌分為絕經後和絕經前，即希望絕經前的乳腺癌患者能夠盡早進入到有效的藥物臨床試驗中，早參與治療就有可能早獲益。目前大陸約有60%的患者在診斷時為絕經前狀态[3]，需要重點關注這部分患者的需求，大部分專家認為使用卵巢功能抑制劑後的絕經前患者可按照絕經後治療原則進行内分泌治療，或進入絕經後患者的相關臨床試驗，但也有一部分專家認為仍需要針對絕經前患者單獨開展相關臨床研究進行探讨。

新版共識主要更新章節解讀

一、OFS獲益人群

1.中高危判斷标準适用範圍較前擴大

在術後複發風險分組方面，新版共識将ER/PR狀态單獨列為判讀要點，且中危患者的轉移淋巴結分類情況有較大的變化，由原來的“陰性或1-3枚陽性”變成“不符合低/高危定義的其他情況”，并且在其他情況方面不同風險組做了相應調整，尤其是高危患者，當轉移淋巴結為1-3枚且ER/PR陽性時，其他情況的判别要點更加豐富，由單純的HER2陽性變成“組織學Ⅲ級；pT＞5 cm；HER2陽性；多基因檢測高危”任意符合一個條件即可。

表1.乳腺癌術後複發風險的分組（2018版）

表2.乳腺癌術後複發風險的分組（2021版）

2.新增使用AI代替SERM治療的絕經前患者，需要同時接受OFS治療

兩版共識均推薦中高危絕經前激素受體陽性乳腺癌接受OFS的内分泌治療，但在低危患者治療推薦方面，新版共識推薦雌激素受體調節劑（SERM）單藥治療，代替原來的他莫昔芬單藥治療。并且新版共識強調使用芳香化酶抑制劑（AI）代替SERM治療的絕經前患者，需要同時接受OFS治療。這可能是因為多項中國和亞洲其他國家的回顧性研究資料顯示[4]，亞裔人群中存在部分對SERM代謝障礙的患者（例如CYP2D6*10 TT型），即使臨床中低危患者，也往往表現出對SERM耐藥，需要使用AI等代替内分泌治療政策，而鑒于SOFT研究和TEXT研究的聯合分析[5]等系列結果已經證明OFS聯合AI的治療獲益，因而如為絕經前患者使用AI，也需要同時聯合OFS。

圖1.絕經前激素受體陽性早期乳腺癌的輔助内分泌治療臨床路徑（左：2018版；右：2021版）

3.新增ASTRRA研究證據，OFS聯合他莫昔芬對于術後輔助化療後月經恢複患者具有顯著治療獲益

南韓乳腺癌研究小組開展的Ⅲ期ASTRRA研究[6]中，納入了雌激素受體陽性、年齡小于45歲、既往接受過（新）輔助化療且未絕經或後續恢複卵巢功能的早期乳腺癌患者，評估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）對比他莫昔芬（5年）的療效。該項研究在最後一次化療後3個月内進行卵巢功能基線評估，并每6個月進行一次卵巢功能評估，持續2年，當評估為絕經前患者時進行随機分組。對化療誘導閉經的患者先給予口服他莫昔芬。結果顯示，在5年他莫西芬治療的基礎上聯合2年的OFS，相較于他莫西芬單藥治療，能顯著改善DFS（5年DFS 91.1%vs 87.5%），并降低31%的複發風險，OS（5年OS 99.4%vs 97.8%）也得到顯著改善，死亡風險降低69%。并且研究中90%以上的患者在化療結束2年内從閉經恢複到絕經前狀态。該研究表明，OFS聯合他莫昔芬對于術後輔助化療後月經恢複患者具有顯著治療獲益。

二、GnRHa最佳療程

▌ 新版共識指出GnRHa标準輔助療程5年

新版共識指出GnRHa輔助内分泌治療的标準療程應為5年。完成5年聯合OFS的内分泌治療後，如未絕經且耐受性良好，推薦繼續5年聯合OFS的内分泌治療或5年SERM治療。低危選擇OFS替代化療的患者，可考慮OFS聯合内分泌治療時長為2年。而舊版共識建議GnRHa輔助内分泌治療的療程為5年，短于5年但超過2年的應用也有獲益。

上述變化主要是因為新版共識在既往基礎上參考了更多新的研究證據以及國内外指南推薦，比如CDK4/6抑制劑在早期激素受體陽性高危乳腺癌患者（包括絕經前和絕經後）中開展的monarchE研究[7]、PALLAS研究[8]和PENELOPE-B研究[9]，選擇的标準内分泌治療對照組的治療時長也是至少為5年。并且由于沒有GnRHa不同治療療程的對比研究，基于内分泌治療延長治療的理念及SOFT/TEXT試驗[5]的長期随訪結果，建議輔助GnRHa的标準療程為5年[1]。此外，2015年《ESMO原發性乳腺癌診斷、治療和随訪臨床實踐指南》和《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2019版）》推薦的GnRHa療程為2-5年。而2021年St.Gallen專家共識、2016年ASCO關于OFS的指南更新以及2020年BCY4指南推薦的療程為5年。

完成5年OFS标準治療的患者，後續延長治療的研究證據缺乏，2021年St.Gallen大會針對這一議題進行投票，結果顯示已完成5年OFS+SERM治療的患者，如果仍處于絕經前狀态，41%的專家組成員推薦繼續OFS+AI，45%的專家組成員推薦繼續他莫西芬治療5年。2021年CSCO指南對于完成OFS+AI初始5年治療未絕經，耐受性良好者，推薦使用SERM 5年或OFS+AI 5年。

新版共識的5個“不變”

一、OFS方式和選擇

GnRHa能夠迅速降低女性血清雌激素水準，達到絕經後狀态，停藥後這一作用可逆。因卵巢功能抑制劑現在均已進入醫保，考慮到手術的有創性和不可逆性，以及放療效果有限，是以建議将藥物去勢（GnRHa）作為絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌OFS的首選。

二、OFS聯合方案的選擇

對絕經前激素受體陽性早期乳腺癌的中危和高危患者，或STEPP分析的較高風險患者推薦OFS聯合AI治療，OFS聯合SERM治療也是合理的選擇。對存在SERM禁忌證的任何風險級别患者，推薦OFS聯合AI治療。

三、GnRHa用藥時機

根據激素受體陽性乳腺癌化療前的卵巢功能狀态，決定輔助内分泌治療方案。已接受化療患者不推薦确認卵巢功能狀态後再使用GnRHa。

四、GnRHa輔助治療的安全管理

與患者充分溝通可能的不良事件，選用合适的藥物去勢治療方案。合理的安全管理能夠有效緩解不良事件症狀，增加患者治療的依從性。

五、雌激素水準檢測

對于接受藥物去勢的患者，不正常推薦在藥物去勢治療過程中監測雌激素水準并根據檢測報告來決定是否繼續藥物去勢。但在藥物去勢後，懷疑不完全的卵巢功能抑制時[包括改變用法如注射人員缺乏該藥物熟練注射經驗，更換劑型，或出現某些可能提示卵巢功能恢複的生理變化如月經恢複和（或）更年期症狀的周期性波動時]，可以進行雌激素檢測。

總結：

2021版OFS共識将近幾年所有有關OFS的循證醫學證據進行了總結和更新，希望為絕經前乳腺癌患者提供更好的服務。

專家簡介

于志勇

職稱：教授、研究員、主任醫師、博士生導師

科室：乳腺外科三病區主任

學曆：博士

專業特長：乳腺惡性良性腫瘤的診斷治療與術後康複

學術成就：山東省惡性良性腫瘤醫院學科帶頭人；山東省惡性良性腫瘤醫院學術專業委會委員；山東省臨床惡性良性腫瘤學會乳腺專家委員會主委；中國抗癌協會惡性良性腫瘤整形外科專委會副主委；中國中醫藥研究促進會乳腺病分會副主委；山東省醫師協會乳腺及甲狀腺專委會副主委；山東醫藥教育協會乳腺專業委員會副主委；中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會常委；山東省醫學科學院優秀研究所學生指導教師；山東省惡性良性腫瘤醫院2020年度最美醫師；山東省惡性良性腫瘤醫院2021年度知名專家。

參考文獻：

[1]中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）

[2]中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2018年版）

[3]FAN L,STRASSER-WEIPPL K,LI J J,et al.Breast cancer in

China［J］.Lancet Oncol,2014,15(7):e279-e289.

[4]Lan B,Ma F et al.Int J Cancer 2018,143:184；J Clin Oncol.2007 Sep 1;25(25)：3837-45；Ann Oncol.2008 Aug;19(8)：1423-9.

[5]FRANCIS P A,PAGANI O,FLEMING G F,et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med,2018,379(2):122-137.

[6]NOH W C,LEE J W,NAM S J,et al.Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:The ASTRRA study［J］.J Clin Oncol,2018,36(15_suppl):502.

[7]Johnston SRD,Harbeck N,Hegg R,et al.monarchE Committee Members and Investigators.Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+,HER2-,Node-Positive,High-Risk,Early Breast Cancer(monarchE).J Clin Oncol.2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[8]Mayer EL,Dueck AC,Martin M,et al.Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer(PALLAS):interim analysis of a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study.Lancet Oncol.2021 Feb;22(2):212-222.

[9]Loibl S,MarméF,Martin M,et al.Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial.J Clin Oncol.2021 May 10;39(14):1518-1530.

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