中國醫藥圈很久沒有迎來這樣刷屏的消息。
不久前，南京傳奇生物科技有限公司（簡稱“傳奇生物”）的 “西達基奧侖賽”（cilta-cel）獲美國FDA準許上市，成為中國藥企設計和研發的首款獲批CAR-T産品。這無疑是中國創新藥具有裡程碑意義的一件事。
“繼百濟神州之後，傳奇生物再次證明了中國創新藥企也擁有Best in class的能力。”一位業内人士一針見血地說道。
在此之前，國内不少創新藥企被質疑“僞創新”，瘋狂追求“仿制藥”和“Me too”，紮堆在熱門靶點上拼殺，造就了一批功效相似、毫無突破的産品。随着集采落地、CDE釋出新藥最新指導原則，一衆藥企陷入低迷，銷售額滑坡、上市受阻、折戟FDA……困難接踵而至。
傳奇生物給低潮中的中國醫藥圈帶來一份難得的振奮。但這隻是一個開始，所有人都在期待着更多傳奇生物誕生。
下一個傳奇生物在哪裡
我們梳理這一條龐大的賽道，上海斯丹賽生物技術有限公司（簡稱斯丹賽）映入眼簾。相比CAR-T在血液瘤治療領域的大放異彩，一直以來，在實體瘤的應用上，CAR-T療法卻沒有太多實質性的進展。而成立于2009年的斯丹賽有望成為全球第一家提供First in Class治療實體瘤CAR-T産品的企業。
2021年8月31日，美國FDA準許了斯丹賽基于CoupledCAR技術平台開發的實體瘤細胞治療産品GCC19CART 的IND申請，這是一項評估GCC19CART 在複發或難治（R/R）轉移性結直腸癌患者中的I期多中心臨床研究。
而在稍早之前，這款CAR-T産品在針對3線及以上轉移性結直腸癌的IIT臨床試驗中已經取得了重大突破，在中國所積累的35例晚期結直腸癌患者中，劑量爬坡試驗的中劑量組ORR（客觀緩解率）達到50%，而美國FDA準許的兩款三線結直腸癌藥物——瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶，ORR僅分别為1%和1.6%，兩相對比，斯丹賽CART産品的ORR提升極為顯著。
“如果在美國做的IND臨床試驗也能夠重複得到同樣的療效和資料，就意味着我們能做到‘First in Class’。”斯丹賽創始人肖磊談及于此信心滿滿。
據了解，目前在全球結直腸癌隻有兩線有效治療，即當一線藥、二線藥用完，三線藥物的療效甚微，幾乎沒有有效的藥物可以用來治療，而彼時患者往往處于相對健康和年輕的狀态，卻隻能等待死亡。典型如2020年8月28日，漫威電影《黑豹》男演員查德維克·博斯曼因結腸癌在家中去世，終年僅43歲。
事實上，腸癌在美國死亡率常年排第二，每年因腸癌死亡的就有5萬多人，而據國家癌症中心2022年釋出的《2016年中國惡性惡性良性腫瘤流行情況分析》，2016年，大陸腸癌新發病例數為40.8萬人，在全部惡性惡性良性腫瘤中位居第2位。其中，腸癌死亡患者19.6萬人，死亡率居第4位。
“我們的目标旨在面向市場上未滿足的醫療需求。”肖磊介紹，這也是美國FDA鼓勵的方向，對于“First in Class”創新候選藥物，FDA往往會動用政策靈活性進行審批。
諾華的Kymariah便是這樣一個例子，它是人類曆史上準許的首款CAR-T療法，用于治療急性淋巴細胞白血病。2012年，一個叫Emily Whitehead的小女孩成為這種療法的第一個兒童試驗者，面對一個全新的療法，這本是Emily生命的最後一搏，然而令人沒有想到的是，通過治療，僅用幾周的時間，她體内癌細胞竟實作全部清零，這也成為創新藥史上劃時代的一個事件。如今，Emily仍安然無恙，接近度過無癌生存的第10年。
2017年，諾華向FDA送出藥物上市申請，按照程式，正式獲批得等到當年10月份，然而FDA考慮到Kymariah的革命性突破，主動把這個時間提前到了2017年8月，該舉動對一向以謹慎著稱的FDA來說極為罕見。同年，Emily被《Nature》雜志評為年度人物, 人類正式進入CAR-T細胞治療時代。
“我們也已經開始申請快速通道。” 肖磊透露，斯丹賽早期實驗組的總體中位生存期（mOS）達到12-17個月，明顯優于FDA準許的标準療法的三線藥物（mOS, 6-8 個月），總體中位生存期是監管部門準許惡性良性腫瘤藥品的金标準。作為同樣具備Break Through意義的療法，斯丹賽也有望迎來FDA的“照顧傾斜”，“比如較快地通過BLA（生物制品的上市申請）的審批申請，從原來的10個月申請變成6個月。”
與之相對應的是，國内“me too”藥企紛紛折戟FDA，要麼被要求撤回，要麼審批時間被延遲，一時間，中國創新藥出海陰霾籠罩。最近，FDA 和咨詢委員會一再指出，“me too”候選藥物沒有政策靈活性，因為它的适應症不會被視為“未被滿足的醫療需求”。
“最根本的原因還是市場對‘me too’藥物的需求并不迫切。”肖磊表示，回歸到制藥人的初心，斯丹賽緻力于研發出真正源頭創新的藥物。
教授創業，有望拿下全球第一
作為斯丹賽創始人，肖磊在細胞生物學、細胞療法和基因編輯領域擁有20多年的經驗，以及豐富的海外研究經曆，在德國慕尼黑大學就讀博士期間，他主攻非洲爪蟾的早期胚胎發育研究，而後在美國約翰斯·霍普金斯大學做博士後，做人類胚胎幹細胞研究。
2005年，肖磊學成回國，在中國科學院上海生化細胞所建立獨立研究室，任研究組長。在生化細胞所，肖磊招的第一個研究所學生——吳昭，在2009年和他聯合成立了斯丹賽。
2010年，肖磊進入浙江大學工作，很快便成為這所頂尖名校的特聘教授，彼時他僅僅39歲。從學術道路上來說，肖磊無疑是未來可期，不過他并沒有按部就班地走下去，當時抗惡性良性腫瘤新藥風潮終于從大洋彼岸刮到中國，2015年，國内藥品審批審批制度改革，更是讓創新藥開始一飛沖天。
看到曆史性的機遇正在打開，肖磊按捺不住心中的喜悅，“屬于中國創新藥的時代已經到了”，同年，他辭去浙江大學教職，全職投身斯丹賽創業。
發展至今，這家企業已集結研發、工藝、知識産權等各路頂尖人才，除兩位創始人外，上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics的前CMO加入斯丹賽任首席醫藥官；Rocket Pharmaceuticals制造部前副總裁則為斯丹賽進階副總裁，主管生産工藝；而在華盛頓大學兼具法學、醫學博士背景的田樂博士，同樣擔當進階副總裁，負責知識産權事務，擁有超10年的生命科學知識産權工作經驗…
更值得一提，前FDA資深審評專家呂小賓也加入到斯丹賽，主管藥品注冊事務，在前述諾華Kymariah送出申請時，他便是擔任BLA審查委員會的主席。擁有一位FDA專家，對于新藥研發進度的重要性不言而喻，而如此重磅的人物加入，在國内制藥圈更是極為罕見。
在呂小賓看來，正是斯丹賽在CAR-T領域的技術突破性吸引了他，“如果我們治療結直腸癌的這個藥物能最終獲批，将是第一個實體瘤CART BLA的裡程碑。”
值得一提的是，不止于結直腸癌，斯丹賽的CoupledCAR技術平台具有很強的拓展性，研發管線還包括針對其他實體瘤CAR-T産品例如卵巢癌、前列腺癌等。
“目前來看，在細胞治療領域，斯丹賽是全球少有的依靠同一種的平台技術，能夠開發針對不同靶點創新藥的企業。”肖磊自信滿滿地說道。
“我們治療結直腸癌的CAR-T産品計劃先在美國上市，未來在合适的時機，我們也将申請在中國的審批上市，造福國内患者也是我們的初心。”斯丹賽聯合創始人吳昭進一步補充道。
鼎晖為何兩次出手
在創新藥的研發過程中，資本方也扮演着十分重要的角色。
斯丹賽目前已先後進行了從天使輪到C輪的四輪融資，前前後後的投資方隊伍十分豪華，包括鼎晖VGC（創新與成長基金）、健橋資本、火山石資本、高特佳投資、軟銀中國、領航新界等。
其中，最為突出的當屬鼎晖VGC（創新與成長基金）。先後注資斯丹賽天使輪并領投C輪。鼎晖VGC進階合夥人高潔亮回憶，2015年初次接觸斯丹賽，那時CAR-T細胞治療在國内尚處于起步階段，國外同類産品已經初步獲得臨床驗證。2016年完成對斯丹賽的天使投資，看重的是團隊的研發能力以及CAR-T細胞治療的行業前景。
天使投資完成後，斯丹賽的血液瘤CAR-T療法取得積極突破，應用在39個病人上面，做到85%的完全緩解，和美國諾華的臨床資料不相上下。
随着時間的推移，斯丹賽逐漸将研發重點由液體惡性良性腫瘤轉移到實體瘤的治療上，随着自主創新的CoupleCar技術突破，近幾年在實體瘤的CAR-T細胞治療中取得了優異的臨床試驗成果。2021年鼎晖再次完成對斯丹賽的C輪領投。
“與之前的天使投資相比，C輪投資對我們更具有挑戰性。國内生物醫藥公司大部分采用me-better的研發政策，這些項目在國外能夠找到對标公司。”高潔亮表示，然而斯丹賽的實體瘤CAR-T技術沒有對标，無論是平台技術還是靶點都是原創的，這對于投資團隊的盡調工作提出了很高的要求。”
鼎晖VGC團隊不僅深入研究了核心産品的臨床試驗資料，取得了非常詳實的盡調結果，并且從産品機理、臨床前研究、臨床試驗資料、生産、注冊到市場及銷售等多方面對斯丹賽的産品做了全面而深入的調研，并最終完成了C輪領投。事實上，深耕醫療投資的鼎晖VGC團隊，一直緻力于尋找和關注科學研究到産業轉化的“拐點”，堅持“臨床價值為導向”的投資理念也印證在斯丹賽項目上。
肖磊事後也十分感慨，“對于臨床試驗資料的評估涉及到惡性良性腫瘤外科、内科、影像科等多個學科，需要很強的專業能力，鼎晖能夠下功夫去研究并執行，确實讓人印象深刻。”
據了解，在完成投資後，鼎晖VGC還為斯丹賽對接了醫療和産業鍊資源，協助後者在國内推進臨床試驗。
目前，斯丹賽治療結直腸癌的CAR-T産品已經取得美國FDA臨床試驗準許，如若順利，将有望成為全球第一家提供First in class治療實體瘤CART産品的公司。
結語
中國創新藥往何處去，在2021年引起了巨大讨論。一方面，對于藥企來說，紮堆熱門靶點搞“me too”，已經使自己陷入低效的内卷循環；藥物集采收緊支付端，直接給行業泡沫亂象澆了一瓢涼水；2021年，《以臨床價值為導向的抗惡性良性腫瘤藥物臨床研發指導原則》出台，更是一下打中“僞創新藥”的七寸，未來隻有和最好的藥頭對頭做試驗，證明自己是“Best in class”，才有可能被準許上市……
一時間，藥企哀嚎遍野，就連頭部的幾家也在銷售市場遭遇滑鐵盧，被迫裁員，并紛紛開始調整産品路線。
而另一方面，為未盈利藥企持續輸血的投資方也正遭受打擊，科創闆IPO撤回潮、A股港股IPO破發、上市藥企股價大跌，無一不刺痛着VC/PE們的神經。有資料顯示，去年有24家生物藥企業申報科創闆上市折戟，被按下暫停鍵/終止鍵，占比超過全部申報總數的三分之一。
更有甚者，一些新藥項目在IPO前估值就已大大打折，為了能繼續将試驗進行下去，“虧前面股東的錢也要含淚把資融來”，讓VC們元氣大傷。
在這種情況下，醫藥投資也開始從2020年疫情時的狂熱趨向冷靜，不少機構保持暫時觀望的狀态，等待“命運的審判”。
“這何嘗不是說明風投隻敢打安全牌。”北京一家機構負責人表示，這種心态造就了它們在面對同質化項目出現時一擁而上，在行業内卷下行時一哄而散，“真正的First in Class，必然是充滿風險的，但敢于付出的那些，無論是藥企還是創投機構終究會得到嘉獎。”
或許傳奇生物和斯丹賽，會成為中國創新藥企回歸最純粹的創新藥精神，即生産極具臨床價值好藥的一個開端。而VC/PE們也将在醫藥投資受挫之際，認真思索什麼是真正的創投。