▎藥明康德内容團隊編輯
年齡增長和逐漸衰老，是我們每個人都要面對的課題。而随着人口老齡化，延緩甚至逆轉衰老的幹預手段和療法研發也正在成為熱門研究領域。
近日，《柳葉刀-發現科學》旗下期刊eBioMedicine發表了抗衰老療法的一項重要進展。頂級機構妙佑醫療國際（Mayo Clinic）研究團隊通過動物和人體研究證明，抗衰老藥物組合達沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）可以增強體内的一種關鍵保護蛋白，進而有助于保護老年人免受衰老和一系列疾病的影響。而且，針對這種關鍵蛋白，這項研究還為開發口服活性小分子開辟了一條創新且可轉化為臨床應用的途徑。
截圖來源：eBioMedicine
老年保護蛋白
這項研究關注的抗衰老靶點是一種稱作α-Klotho的蛋白質。α-Klotho是一種老年保護蛋白，這種蛋白可以發揮抗生理應激作用并防止氧化損傷、缺氧和細胞毒性藥物的損傷，進而減弱或減輕衰老和疾病帶來的有害變化。
然而，随着年齡的增長，α-Klotho蛋白的水準會逐漸減少，衰老細胞（senescent cells，也稱“僵屍”細胞）則逐漸積累。在多種疾病患者中，這種現象都尤為明顯，包括阿爾茨海默病、糖尿病和腎病。
動物研究表明，減少小鼠體内的α-Klotho會縮短其壽命，而通過插入基因來增加α-Klotho則會延長小鼠30%的壽命。
尋找增加人類體内α-Klotho的方法，自然也成了重要研究目标之一。然而，由于α-Klotho必須通過靜脈輸注而無法口服給藥，且具有不穩定性，直接補充α-Klotho困難重重。
這次，研究團隊另辟蹊徑。由于衰老細胞積累與多個器官組織功能障礙、多種年齡相關疾病都有關聯，研究團隊推測α-Klotho和細胞衰老同樣互相關聯、作用相反，嘗試通過可清除衰老細胞的在研口服藥物，來增加體内的α-Klotho保護蛋白。
清除衰老細胞可行
研究團隊首先證明了，衰老細胞确實會降低三種人類細胞中α-Klotho的水準：包括臍靜脈内皮細胞、腎細胞和腦細胞。
研究團隊将三種不同類型的、非衰老的人類原代細胞與衰老細胞或非衰老細胞共同培養，并分析了α-Klotho表達。結果發現，暴露于衰老細胞在多種非衰老人類細胞中都降低了α-Klotho的表達。而通過抗體來中和衰老相關分泌表型（SASP）因子、激活素A和白細胞介素（IL）-1α，則可以部分防止α-Klotho的降低。
接下來，研究團隊通過動物實驗進一步驗證了這一點：
将衰老細胞移植到年輕小鼠體内，會減少小鼠腎髒和大腦的α-Klotho蛋白。
反之，對于衰老細胞負荷增加的小鼠（包括自然衰老、飲食誘導的肥胖或移植了衰老細胞的小鼠），通過基因或藥物選擇性去除衰老細胞，會增加腎髒、尿液和大腦中的α-Klotho蛋白。
圖檔來源：123RF
人體研究初現希望
最後，研究團隊在特發性肺纖維化（IPF）患者中檢測了達沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）對于尿液α-Klotho蛋白水準的改善。
IPF是一種典型的細胞衰老相關疾病，會導緻虛弱、嚴重的呼吸困難和死亡。“D+Q”方案則是一種直接靶向衰老細胞的“Senolytic療法”。在目前的消除衰老細胞政策中，“Senolytic療法”是被寄予厚望的一類。妙佑醫療國際團隊此前領銜的一項小型臨床研究已經表明，D+Q治療為患者的身體功能帶來了具有臨床意義的改善，包括步行距離、步行速度、座椅起立能力以及簡易體能評估得分等。
這次的分析結果也表明，口服D+Q後這些IPF患者尿液中的α-Klotho水準确實增加，而且尿液中SASP因子（衰老細胞相關）與α-Klotho水準負相關。這也提示，尿液α-Kloth 可能在抗衰老臨床試驗中可以作為标志物。
▲衰老、肥胖會導緻保護蛋白α-Klotho下降，而清除衰老細胞可增加α-Klotho（圖檔來源：參考資料[1]）
小結
論文總結指出，α-Klotho和細胞衰老都與年齡相關疾病的發生和進展有關，兩者呈負相關并存在因果關系。靶向清除衰老細胞會增加衰老保護因子α-Klotho的水準，進而可能放大抗衰老藥物的有益作用。
“我們的研究表明，口服小分子可以增加α-Klotho這種有益蛋白質，并增強抗衰老藥物的作用。” 研究通訊作者，妙佑醫療國際老齡化中心James L. Kirkland博士表示。
“我們率先發現衰老細胞對大腦α-Klotho有潛在影響，這可能為研究外周衰老細胞對大腦衰老的影響開辟了另一條途徑。”研究第一作者、妙佑醫療國際的生理學家和生物醫學工程師Yi Zhu博士補充指出。