感染新冠病毒後，對預防下一次感染有多大作用？近日，三大頂刊的重磅研究提示，效果可能有限。
撰文 | 淩駿
來源 | “醫學界”公衆号
3月23日，《新英格蘭醫學雜志》釋出了奧地利學者的文章，結果顯示僅感染奧密克戎變異株但未接種疫苗的人，可能無法充分防止感染其他變異株。
無獨有偶，《柳葉刀·傳染病》和《細胞》分别在3月17日和3月18日刊出的兩項研究也得出類似結論。後者的研究人員發現，奧密克戎突破性感染帶來的抗體滴度上升，僅為接受加強針的1/3。這或可揭示，奧密克戎突破性感染的免疫原性較低，降低了對再感染或對未來變異株感染的保護作用。
未接種疫苗的感染者
幾乎檢測不到中和抗體
先來看看奧地利學者在《新英格蘭醫學雜志》發表的文章。
研究共四組（圖1）：
A：之前未感染過新冠病毒的疫苗接種者（15人）；
B：之前未感染過新冠病毒且未接種疫苗（18人）；
C：接種過疫苗，曾感染過新冠病毒的患者（11人）；
D：未接種疫苗，曾感染過新冠病毒的患者（15人）。
B組感染奧密克戎後，血清中主要隻有針對奧密克戎的抗體，對其他變異株也僅有少量。其中2人針對其他變異株則完全沒有中和抗體，表明僅感染奧密克戎無法充分提供對其他變異株的保護。
同時，感染奧密克戎後，A組受試者血清中和抗體滴度明顯高于D組，提示接種疫苗可能比既往被感染更“有效”。
圖1 研究分組及結果
在《柳葉刀·傳染病》中，瑞典研究者得到相似結論。
研究者收集了26名醫務人員的血清樣本，他們均在2020年4月或5月确診新冠病毒感染。其中，9名醫務人員在兩個月後進行了血清采樣（接種疫苗前），另外17名則在此後接種了疫苗。
在9名感染但未接種疫苗的醫務人員血清中，對野生型SARS-CoV-2仍保持一定的中和活性，但對奧密克戎的中和活性幾乎檢測不到。
圖2 9名感染但未接種疫苗者的中和抗體情況
接種疫苗的醫務人員情況則要好得多。無論是針對野生型SARS-CoV-2還是奧密克戎變異株，均展現出較高的中和抗體活性。
這17名醫務人員對野生型SARS-CoV-2的平均ID50滴度為495，對奧密克戎毒株則為105，其中2人針對兩種毒株中和抗體活性沒有差異（圖3）。
圖3 17名接種疫苗者的中和抗體情況
“盡管免疫系統的其他成分也有助于預防嚴重疾病，但中和作用敏感性顯著降低，可能會轉化為疫苗介導的抗感染保護作用下降。”瑞典研究者表示。
同時，研究者認為，感染後再接種疫苗能顯著提升針對變異株的中和抗體活性，再次提示，單純的感染後獲得性免疫作用有限，接種疫苗的效果不可替代。
感染後的抗體滴度僅為加強針的1/3
相比于瑞典學者的研究，美國學者發表在《細胞》上的研究則要複雜得多，分别分析了德爾塔突破性感染和奧密克戎突破性感染，且單獨納入了接種加強針的對照組。
這些人都接種了疫苗，種類為mRNA疫苗或腺病毒疫苗，共4組：
a：48名接種兩針疫苗，但未被感染的人；
b：15名接種加強針，但未被感染的人；
c：39名接種疫苗（未區分是否接種加強針），被德爾塔突破性感染的患者；
d：14名接種疫苗（未區分是否接種加強針），被奧密克戎突破性感染的患者。
假病毒實驗中，比對a、b兩組顯示，接種兩針疫苗後，随着時間推移，對奧密克戎的中和抗體活性下降至非常低的水準（17），而在接種加強針後得到大幅提升（635）（圖4）。
圖4 a組（圖左n=48）和b組（圖右n=15）的結果
再來看看d組資料，在被奧密克戎突破性感染後，針對野生型、德爾塔、奧密克戎的中和抗體滴度分别為1524、467、387。
這表明，被奧密克戎突破性感染後，對不同變異株中和抗體活性雖然有所上升，但仍遠不及加強針的效果。針對祖代野生型毒株，感染後中和抗體滴度僅僅為加強針的1/3（1524對4272）。即便針對奧密克戎毒株自身，也僅有3/5（387對635）。
德爾塔突破性感染則不同。真病毒試驗比對b、c兩組顯示：
德爾塔毒株突破性感染後獲得的抗體滴度上升，與接受加強針相似；
但面對奧密克戎免疫逃逸能力提升，提示這種中和作用廣譜性不強，效果不如接受加強針。
反過來，奧密克戎毒株感染後對德爾塔的交叉中和能力也有限，真病毒試驗中，針對原始野生型毒株和德爾塔毒株，效力差異是2.2倍。
而在a組沒感染過奧密克戎的人中，這一差異反而是3倍。
文章是以得出結論：
對于德爾塔和奧密克戎突破性感染，除了針對祖代野生型毒株的中和活性增加外，患者所獲得的交叉中和免疫程度是有限的。
奧密克戎不能代表“大流行終結”
美國研究人員還專門“面對面”比較德爾塔和奧密克戎毒株突破性感染的差異。
55例突破性感染，35例德爾塔、20例奧密克戎。
對所有患者來說，與奧密克戎相比，德爾塔突破性感染導緻針對野生型的中和抗體滴度升高3.5倍（19806對5682）。研究者認為這種差異不顯著，估計加強針在其中起到了很大作用。
但是，當僅分析未接受加強針的患者時，與奧密克戎相比，突破性德爾塔感染對祖代野生型的中和抗體滴度高出10.8倍（20481對1905，P=0.037，圖5）。
圖5 不同毒株突破感染的中和抗體滴度比較
進一步分析發現，無論是哪一種病毒感染，沒有接受加強針的情況下，中、重症患者的抗體滴度是輕症患者的12.3倍，接受加強針則為5倍。
這很好地解釋了德爾塔突破性感染後抗體滴度較高的一部分原因：
因為奧密克戎感染後多為輕症（28.6%）和無症狀（55%），而症狀越重，可能産生的中和抗體越多。
研究者認為，在奧密克戎毒株大流行的當下，盡管其已被證明引起的疾病程度較輕，不少人還認為它是大流行結束的标志，但奧密克戎突破性感染所産生的中和抗體水準非常有限。
“是以，如果未來出現另一種更具緻病性的變異毒株，在預防感染方面，來自奧密克戎突破性感染帶來的免疫，可能沒有來自其他變異株（如德爾塔）那樣持久。”
研究者也再次強調了接種疫苗加強針的重要性。
“靠感染沒辦法進入‘群體免疫’”
針對上述研究結果，病毒學專家常榮山回應了“醫學界”的置評請求。
“對比曆史上各種病毒，新冠病毒本身的變異速度沒那麼快，但目前頻繁發現變異株，究其原因是感染基數太大了，造成病毒不斷‘進化’，在傳播力顯著增強的同時，免疫逃逸能力也與日俱增。”
“面對這些免疫逃逸能力很強的新冠病毒變異株，靠自然感染無法形成‘群體免疫’，上述瑞典的研究就可以證明。”
“感染祖代新冠病毒後，體内的中和抗體滴度初始較高，但幾乎都在4個月後顯著下降，當新變異株來襲時，上一代自然感染産生的中和抗體以及細胞免疫不足以預防新一輪的感染，上述情況已經發生了三次，分别是阿爾法變異株、德爾塔變異株和奧密克戎變異株。”
“國外目前貌似的‘群體免疫’，其根本原因是依靠較高的疫苗接種率以及加強針。雖然自然感染獲得的保護不能排除在外，但作用非常有限。”
“歸根結底，國内的疫情進入下半場，最重要的政策還是進一步提升加強針接種率，同時加速對現有疫苗的改良和深入研究。”
參考資料：
[1]Neutralization Profile after Recovery from SARS-CoV-2 Omicron Infection，
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2201607?query=featured_home
[2]Neutralizing immunity in vaccine breakthrough infections from the SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003294
[3]Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 omicron(B.1.1.529)variant:a cross-sectional study，https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00129-3/fulltext#fig3
來源：醫學界
責編：鄭華菊
校對：臧恒佳
制版：薛嬌