前言
睡眠-免疫互相作用是衆所周知的現象，日常生活中，感染會使我們感到疲勞，并增加睡眠欲望，是以，人們通常推薦睡個好覺，作為治療傳染病的“最佳藥物”。
失眠影響着近四分之一的成年人；它增加了患抑郁症、發炎性疾病和傳染病的風險，并導緻各種原因的死亡。是以，了解減輕失眠相關的生物學機制是非常重要的。寫這篇文章，是為了大家更好的規劃睡眠，提高生活品質。
文章主要内容來源于2019年7月份Nature review Immunology發表的加州大學洛杉矶分校，神經和人類行為研究所Michael R. Irwin的文章。
睡眠相關概念
睡眠
睡眠是大腦和身體喚醒的自然循環狀态。其特征在于：改變意識，降低對刺激的響應度和對自願運動的抑制。單一檢測無法檢測睡眠，一般由多個生理行為表征來衡量，包括腦電圖（EEG）的客觀改變，肌電圖變化(EMG)或呼吸速率。
睡眠具有多種神經功能，例如支援大腦連接配接性的變化和相關的調節機制。睡眠有助于保持一個人的情緒和認知敏銳，還能促進生理上的動态平衡和彈性。
失眠（Insomnia）
難以開始或維持睡眠，早醒，中斷或非恢複性睡眠，以及相關的白天功能障礙，必須存在至少每周3個晚上，并持續3個月或更長時間。
慢波睡眠（SWS）
睡眠階段，也稱為深度睡眠，靜态睡眠,其特征在于：同步腦電圖與慢波的存在,或增量波活動。SWS經常被視為休息的時間。多數不會做夢。
快速眼動睡眠(REM睡眠)
睡眠的一個階段，也稱為反常睡眠，或者動态睡眠，其特征是以一種類似于清醒的方式去同步腦電圖活動，伴随着眼睛的随機和快速運動，同時伴有低的肌肉張力。此時會伴随夢境。
睡眠與發炎
正常睡眠
睡眠調節中樞神經系統，如下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)和交感神經系統(SNS)，同時調節免疫系統。
睡眠及晝夜變化節律影響機體發炎狀态。如IL-6的生理節律，19：00和5：00各有一個峰值，夜間睡眠對于IL-6，TNF，TLR-4是必需的。實驗性睡眠剝奪，會引起夜間IL-6分泌不足，抑制單個核細胞産生TNF，但是會引起IL-6從夜間分泌轉為白天過度分泌。
睡眠的不同階段對發炎細胞因子活性的夜間變化有不同的調節作用。雖然有資料顯示發炎細胞因子的水準在夜間達到高峰，以SWS為主，但據報道在快速眼動睡眠中出現了較高水準的IL-6，但是沒有SWS。夜間IL-6和SIL-6R水準随REM睡眠量的增加而升高，REM睡眠量與早上TLR 4刺激的單核細胞生成IL-6水準相關。
SNS的激活被認為能促進發炎轉錄譜的表達。
睡眠是一段代謝需求低的時期。是以，睡眠引起的發炎活動在夜間後半段的增加是合理的，這為身體為可能發生的感染做好準備--換句話說，在這段靜止期，它們介導了宿主對病原體的準備防禦反應。
當一個急性威脅在生物體或細胞水準(例如，病毒暴露或細胞應激）被感覺、應激誘導的睡眠發生的,這增加了睡眠持續時間,進一步加強宿主的抵禦能力。
睡眠障礙
當中樞神經系統感受到慢性的，持久達數天至數周的威脅時，睡眠系統會出現不适應的改變，成為睡眠障礙。當代社會，主要是人類面臨社會壓力，人機關系壓力等，引起睡眠持續及睡眠結構紊亂(SWS的丢失和快速眼動睡眠時間的延長)。睡眠本身反過來也會影響發炎狀态，發炎時間分布發生改變，發炎因子升高發生在白天而不是晚上。
部分睡眠剝奪會激活發炎信号通路，例如涉及NF-κB、AP-1和STAT家族蛋白的信号通路，它增加了編碼促發炎細胞因子的mRNAs的水準，增加了TLR4刺激的單核細胞産生IL-6和TNF。持續的睡眠障礙會導緻發炎反應的持續激活，而發炎反應可能會對宿主造成損害。慢性發炎被廣泛認為與幾種主要疾病有關，包括抑郁症，某些癌症，心血管疾病和阿爾茨海默病相關癡呆症。
睡眠與抗感染免疫
夜間睡眠，以及生理因素，通過對免疫細胞在體内的分布，以及通過增強抗病毒細胞因子的表達，增強對病毒的适應性免疫。在正常睡眠期間，抗原呈遞細胞(APCs)和T細胞從循環中重新分布并累積在淋巴組織中。
睡眠促進激活T細胞，産生IL-2和IFN-γ，DC細胞和單個核細胞産生IL-12，誘導Th1細胞型自适應免疫應答。睡眠也可以降低抑制性IL-10的産生。
當睡眠被實驗幹擾時,T細胞減少IL-2的産生，轉為Th2細胞型細胞因子活性，降低單核細胞産生IL-12并增加IL-10表達。
睡眠減少，會降低對流感疫苗等反應，保護性抗體滴度下降。
關于感染風險，短期睡眠持續時間可預測肺炎風險（每晚睡眠
睡眠如何調節免疫
下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）
晝夜節律主要調節HPA軸的活動與睡眠。上半夜，有相對多的短波睡眠（SWS），也是24小時内HPA活力最低的時段，包括下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)和腎上腺皮質激素(如皮質醇)的釋放。後半夜REM睡眠為主，接近睡醒的時候有最強的PHA活性。
晝夜節律和睡眠調節發炎活性，與夜間皮質醇的短暫釋放以及SWS睡眠有關。在SWS過程中，低水準的皮質醇在促進抗病毒免疫反應方面具有獨特的機制作用。當血中皮質醇與糖皮質激素受體的結合被阻斷時，CD4和CD8T細胞分泌的幹擾素γ、IL-2和TNF增加。
睡眠障礙，但不是急性睡眠剝奪，會引起HPA持續活化，引起免疫細胞糖皮質激素抵抗。雖然糖皮質激素抵抗的機制尚不完全清楚，但有一個潛在的機制被認為是發炎細胞因子促使糖皮質激素受體的主要陰性β亞型的積累。此外，心理和生理應激刺激了内源性損傷相關分子模式(DAMP)的表達.DAMP激活NLRP3發炎小體，進而誘導caspase介導的糖皮質激素受體斷裂，導緻糖皮質激素抵抗.
然而，這一機制尚未被研究與睡眠障礙有關。免疫細胞對糖皮質激素抗炎作用的敏感性也受到編碼糖皮質激素受體的多态遺傳變異的調節；糖皮質激素敏感性的等位變異與短睡眠條件下IL-6水準的升高有關，這對睡眠時間短的個體的發炎風險水準異質性有影響。
交感神經（SNS)調節
睡眠期間，SNS活性顯著下降，從交感神經向副交感神經或迷走神經轉變。非REM睡眠的時候，SNS活性降低，在REM睡眠時，SNS增加活性。睡眠剝奪的時候，SNS整晚活性增加。失眠症患者的交感神經流出也增加，循環中的去甲腎上腺素和腎上腺素水準增加，當睡眠時間短與失眠同時出現時，這種增加更明顯，這也與發炎生物标志物的增加有關。去甲腎上腺素通過β-腎上腺素能受體而引起NF-κB的激活和發炎基因的表達，以及體内産生炎性細胞因子和全身發炎的增加。
交感神經活動的估計--從睡眠前、NREM和REM睡眠期間心率的變異性--與早上IL-6水準的增加有關。此外，當睡眠剝奪或失眠症引起SNS活性增加時，自然殺傷(NK)細胞活性就會降低。
免疫如何調控睡眠
在外周産生的促炎信号與中樞神經系統(CNS)互相作用，改變中樞神經系統活動及調節睡眠的過程。
神經機制
細胞因子，如IL-1和病原體相關分子模式(PAMPs)，如脂多糖，作用于迷走神經，迷走神經投射到多個參與睡眠調節的大腦區域，包括孤束核、延髓腹外側核、下丘腦室旁核和視上核以及杏仁核。據報道，迷走神經切斷術可以阻斷全身細胞因子對睡眠的誘導作用，也可以阻斷系統細胞因子誘導的腦内細胞因子mRNAs的表達。
激素機制
中樞神經系統很多部位有表達Toll樣受體(Tol-like Receptor，TLRs)的巨噬細胞。當這些巨噬細胞被PAMPs激活時，會産生諸如IL-1之類的炎性細胞因子，這種細胞因子可以通過體積擴散進入大腦。此外，内皮細胞表達IL-1受體，這種受體由循環的IL-1激活，導緻局部前列腺素e2的産生，觸發腦内的免疫激活。
血腦屏障轉運機制
血腦屏障(BBB)在中樞神經系統中主動傳遞多種免疫調節分子，這一過程是由中樞神經系統主動協調的，與無管制滲漏的BBB被動擴散或功能障礙不同。
睡眠和晝夜過程調節BBB的主動轉運機制。此外，由于感染和年齡，BBB的功能也發生了改變，這可能有助于IL-1、IL-6和TNF的主動轉運。在這些情況下睡眠模式的改變進一步增加了發炎媒體在血腦屏障的運輸。
細胞機制
當免疫細胞(通常為單核細胞)活化時，它們可以與大腦的脈管系統及其他脈管系統相連。外周發炎信号刺激小膠質細胞産生CCL2（MCP1)，進一步吸引單核細胞到大腦。由細胞因子刺激的星形膠質細胞也可以産生CCL2以吸引免疫細胞到大腦。
臨床影響
生物體衰老
睡眠障礙和死亡衰老相關性，可能和發炎有很大關系。一夜的睡眠剝奪會引起周圍單個核細胞轉錄譜的改變，與DNA損傷和細胞衰老相關的基因表達增加(如衰老信号标記CDKN2A(也稱為p16INK4A)，它抑制細胞周期的進展。睡眠障礙與細胞老化的另一個生物學标志有關，即白細胞端粒長度的縮短，以及女性DNA表觀遺傳甲基化(稱為表觀遺傳年齡)。表觀遺傳年齡可以用來預測年齡相關的發病率和死亡率。
認知老化
在單獨的Meta分析中，睡眠障礙已經被報道可以預測認知老化.極端的睡眠時間(每晚≤5小時或每晚≥9小時)與對照睡眠時間(每晚7小時)相比，老年人的認知功能受損有關，睡眠障礙與所有病因性癡呆(包括阿爾茨海默病和血管原因引起的癡呆)的風險增加有關。
活化的小膠質細胞功能變化,包括吞噬作用、向組織損傷延伸小膠質過程，澱粉樣蛋白清除的能力，包括吞噬作用的損害。這些過程中的每一個單獨地和一起有助于阿爾茨海默病病理學的進展。
激活的小膠質細胞表型和發炎之間的互相作用導緻前饋循環，進而激活小膠質細胞導緻澱粉樣蛋白的積累，進而增加發炎，進而導緻更多的活化小膠質細胞，進而加速阿爾茨海默病病理的積累。
抑郁症
睡眠障礙是抑郁症患者中最常見的症狀之一，也是抑郁症複發的一個強有力的預測因素。以精神和身體為目标的創新療法，例如太極和冥想等身心幹預措施，正在成為減少失眠症狀和扭轉發炎的政策，降低抑郁症的嚴重程度，也可能對抑郁症的預防有幫助。
喵評：
各種因素（身體，心理，工作等），保持充足高品質的睡眠，已經成為我們生活中的重大問題。
正常睡眠，可以讓機體在晚間分泌發炎性因子，對于抗感染等都有重要意義。
但是如果睡眠障礙或者剝奪，則夜間發炎活動變為白天的發炎活動，此時會引起機體發炎性疾病，包括心血管，糖尿病，甚至血液惡性良性腫瘤，抑郁症，加快老年癡呆等。
參考文獻
Michael R. Irwin，Sleep and inflammation:partners in sickness and in health，Nature Reviews Immunology, 19,pages702–715(2019)
Prather, A. A. & Leung, C. W. Association of unsufficient sleep with respiratory infection among adults in the United States. JAMA Intern. Med. 176,850–852 (2016).