重磅綜述丨最具前景的抗衰老療法，我該如何按類選擇？

編者按

早在2020年，新加坡“抗衰國師”Brian Kennedy教授曾在Nature Reviews·Drug Discovery上發表深度綜述，為我們總結、盤點了研究最深入、最接近臨床應用的抗衰物質。

時隔兩年， Kennedy教授等人更進一步，從分子、細胞和系統等多角度出發，分門别類地闡釋了這些主流抗衰療法背後的具體機制。相信無論是對抗衰領域缺乏全盤認識的新手，還是深陷補劑延壽神話，不知如何按需選擇、按類選擇的老讀者，讀罷此文，都會有所收獲。

圖注：靶向衰老機制：藥理學視角

【分子水準】可改善活性氧自由基衰老、蛋白質穩态受損、基因組穩定性異常和衰老的表觀調控等問題的抗衰機制及藥物。

No.1

預防氧化

抗氧化劑

呼吸作用是一種緩慢的燃燒。随着年齡增長，機體不可避免會因為燃燒而受損，産生活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，導緻慢性發炎的發生或細胞碎片的積累，進而又加劇了氧化應激作用，構成了惡劣的正回報循環。

能夠抓捕并中和ROS的物質稱為抗氧化劑，分為内源性（人體可以自身生成的，如過氧化物歧化酶，過氧化氫酶，谷胱甘肽等）或外源性（需要補充攝入的）。然而諸多研究表明外源性抗氧化劑的效果令人存疑，過量補充甚至還會引起相反的效果。

現代醫學觀點認為，抗氧化的最佳手段不是直接清除活性氧，而是通過激活“紅細胞核素2-相關因子2”(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2)信号通路，進而誘導内源性抗氧化劑的合成。這種手段既能更高效地發揮抗氧化作用，又能避免給機體造成額外的負擔。

氘代多不飽和脂肪酸

除了消滅ROS以外，避免氧化損傷也是一種有效的手段。由于ROS會攻擊含有C-C雙鍵的脂質，特别是多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 進而誘導脂質過氧化。利用氫原子的同位素氘取代C-C雙鍵上的氫原子形成的氘化PUFAs (dPUFAs)，就可減少脂質過氧化，減少氧化應激并延長線蟲的壽命，亦可減輕亨廷頓病小鼠的認知障礙，目前dPUAFs已進入臨床測試階段。

No.2

介導蛋白質穩态

自噬誘導劑和蛋白酶體活化因子

自噬（autophagy）是細胞的自噬體與溶酶體融合降解胞内異常分子和老舊細胞器的過程，是一種特殊分解代謝途徑。

一些抗衰老藥物可以通過增強自噬，減少衰老和年齡相關疾病期間受損的大分子和細胞器的積累，例如渥曼青黴素（PI3激酶-VPS34的抑制劑），曲古抑菌素A、β羟基丁酸(組蛋白去乙酰化酶的抑制劑)，亞精胺(促分裂原活化蛋白激酶的抑制劑)，雷帕黴素、依維莫司（mTOR通路的抑制劑），以及二甲雙胍、白藜蘆醇（腺苷酸活化蛋白激酶的激動劑）等。

除了自噬之外，一些非特異性的小分子如p38-MAPK抑制劑，也能通過激活蛋白酶體延長蛋白質的有效壽命。

抗糖基化劑和AGEs交聯破壞劑

糖基化是一種十分常見的蛋白質修飾，但部分糖基化反應會導緻有害的晚期糖基化終末産物(advanced glycation end products, AGEs)形成。

幾種植物衍生的酚類化合物具有抗糖基化特性，可以延長模式動物的壽命。例如，柯子酸可以阻止AGE誘導的膠原交聯并保護細胞免受氧化損傷；阿魏酸和雲杉醇可以延長線蟲的壽命；在一項體外細胞實驗中，迷疊香和鼠尾草酸可以減少AGEs的形成，并使甲基乙二醛和羰基化蛋白質的濃度降低90%。

然而當AGEs形成之後，破壞劑亦可以起到阻斷作用，一些噻唑衍生物如N -苯甲酰噻唑溴化物(PTB)和阿拉氯胺(ALT-711)以及吡啶衍生物如TRC4186和TRC4149可以分解二酮類化合物，進而破解AGEs的交聯。

ECM刺激因子

細胞外基質（extracellular matrix, ECM）是由細胞分泌到胞外間質中的糖蛋白和蛋白多糖構成的複雜網絡結構。細胞外基質中的結構蛋白主要是膠原蛋白和彈性蛋白，它們能在不同組織中裝配成不同的纖維形式，分别賦予組織抗張性和彈性[2]。與衰老相關的膠原改變，會降低膠原纖維的結構和機械完整性，以及損傷細胞修複能力。

主動脈彈性蛋白通常僅在青春期早期合成，但米諾地爾已被證明能刺激成年高血壓大鼠主動脈彈性蛋白的表達。

No.3

維護基因組穩定性

逆轉錄轉座因子抑制劑

逆轉錄轉座因子(Retro-transposable elements, RTEs)是編碼蛋白質的 DNA 片段，它能導緻表觀遺傳變化和細胞衰老，是衰老相關基因組不穩定性的主要原因，還會引發發炎性抗病毒反應。

I型幹擾素（IFN-I）反應是衰老細胞中幫助維持“衰老相關分泌表型”的通路之一。研究表明，用核苷類逆轉錄酶抑制劑拉米夫定治療老年小鼠，可下調IFN-I的激活和發炎反應的發生。

端粒穩定劑

端粒的縮短與複制性衰老以及端粒酶的活性密切相關。細胞DNA每複制一次端粒就縮短一段，當縮短至Hayflick點時，可能會啟動DNA損傷檢測點，激活p53，引起p21表達，導緻不可逆地退出細胞周期，走向衰亡。

研究表明為小鼠補充煙酰胺單核苷酸(NMN)可以增加NAD+的含量，進而穩定端粒并減少DNA損傷，改善小鼠的肝髒纖維化水準。

No.4

調控表觀遺傳學

真核細胞基因組含有兩類遺傳資訊：一類是傳統意義上的遺傳資訊，即DNA序列所提供的遺傳資訊；另一類是表觀遺傳學（epigenetics）資訊，它提供了何時、何地、以何種方式去應用遺傳資訊的指令。目前關于表觀遺傳機制對衰老的調控，了解最多的是組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDACs）參與細胞衰老的調節[2]。

Sirtuin蛋白家族是一類高度保守的HDACs，具備NAD+結合域和催化功能域，可以調節多種蛋白的乙酰化修飾和ADP核糖基修飾，是以Sirtuin的激活因子也被列為潛在的抗衰藥物，然而其效果仍存在争議。與Sirtuin相反，降低Rpd3 (HDAC1的同源基因)的表達，可以延長酵母、蠕蟲和果蠅的壽命。是以，Rpd3的抑制劑更有可能成為潛在的抗衰分子。

在一項基于“表觀遺傳時鐘”的人類臨床抗衰研究中：與對照組相比，實驗組在使用重組人生長激素(rhGH)、脫氫表雄酮(DHEA)和二甲雙胍聯合處理12個月後，生理年齡降低了約2.5歲。

【細胞水準】在細胞層面應對衰老，首先可從線粒體着手，其次是關于細胞的應激反應和清理手段。

No.5

調節線粒體功能

線粒體低毒興奮劑

線粒體低毒興奮作用（mitohormesis）指的是低劑量、無細胞毒性的ROS會刺激線粒體做出有利于細胞生存發育的活動，如提高内源性抗氧化劑的表達水準，在可控範圍内進行線粒體自噬等。然而當ROS超過一定濃度後，便會對線粒體和細胞造成不可逆轉的損傷。

二甲雙胍能夠部分抑制呼吸反應鍊中的複合物Ⅰ，使電子傳遞受阻，産生可控劑量範圍内的ROS。鑒于此，首個評估藥物方法延緩衰弱的臨床試驗—— TAME（Target Aging with Metformin）已經啟動。然而，非糖尿病患者使用二甲雙胍來抗衰老的做法，依然存在諸多争議。

線粒體自噬促進劑

線粒體是細胞内最重要的細胞器之一，線粒體功能失調會導緻各種衰老性疾病，如肌少症和虛弱症，以及阿爾茨海默症和帕金森症等。而線粒體自噬（Mitophagy）是細胞自噬裝置對線粒體的靶向吞噬和破壞，可以防止受損線粒體的積累。

尿石素A是由腸道微生物群作用于鞣花酸而産生的一種天然代謝物，可促進老齡動物的線粒體自噬，改善肌肉健康。有關尿石素A的第一次臨床試驗表明，為期4周的尿石素A處理改變了久坐人群骨骼肌線粒體基因的表達，并調節了血漿中的酰基肉堿含量。

防止NAD+損耗

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)，是人體中一種重要的輔酶，在DNA修複和表觀遺傳學機制等于衰老密切相關的過程中發揮獨特作用。

煙酰胺核糖(NR)是一種NAD+前體。攝入NR可以增加全血NAD+水準，且無明顯副作用。與NR一樣， NAD+的另一種前體物質煙酰胺單核苷酸(NMN)可以恢複老年小鼠和大鼠的腦血管内皮功能，改善認知功能。

No.6

低毒興奮激動劑

高劑量緻毒因素對生物體有害，而低劑量緻毒因素對生物體有益。通過低劑量毒物對機體内穩态的微幹擾，啟動一系列修複和維持機制，增加細胞保護和修複性蛋白的表達，這便是低毒興奮效應（hormesis）防治衰老的基本原理。前面提到的線粒體低毒興奮效應也是其中一個例子。

小劑量的多酚、異硫氰酸鹽、萜類和多胺等許多天然化合物，可以激活FOXO3a、熱休克轉錄因子1（HSF-1）、AMPK或NRF2等應激反應因子，進而實作抗衰延壽效果。

研究發現，源自西蘭花中的蘿蔔硫素，能夠激活NRF2信号通路，将線蟲的壽命延長18.2% 。

No.7

清除衰老細胞

Senolytics

Senolytics直譯為“衰老細胞裂解劑”，是一類能夠靶向清除體内衰老細胞的藥物。已有幾十種候選化合物被證明對人類有效，如達沙替尼和槲皮素。

Senostatics

Senostatics是一類更為溫和的抗衰藥物，用于防止由衰老細胞積聚引起的過度損傷。一些Senostatics的初始治療靶點已經被确定，如NF-κB、p38、GATA4、mTOR、BRD4和cGAS/STING等。

【系統水準】跳出分子和細胞，從系統層面闡述幹預衰老的方法。

No.8

治療衰老相關疾病

抗纖維化藥物

纖維化（fibrosis）可發生于多種器官，主要病理改變為器官組織内纖維結締組織增多，實質細胞減少，持續進展可緻器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭。

臨床前研究表明吡非尼酮和尼達尼布能治療特發性肺間質纖維化(IPF)，左旋肉堿和大黃提取物亦被證明能減緩腎小管間質纖維化（TIF）。

免疫調節劑

一些潛在的抗衰藥物具有明确的免疫調節特性。锂能夠影響免疫系統的方方面面，包括B、T細胞和巨噬細胞的活性，以及細胞因子的水準；NAD前體可減輕T細胞中線粒體的功能障礙；二甲雙胍可延緩衰老相關發炎；阿卡波糖能選擇性地調節腸道微生物以改善糖尿病早期患者的免疫系統功能。

No.9

調節腸道菌群

腸道菌群在宿主免疫系統的成熟、功能和調節中發揮着重要作用，免疫系統與我們體内數萬億有益微生物共同進化出一種互利的關系，同時對入侵的病原體做出有效反應。

一些結腸細菌能産生具有潛在抗衰特性的物質，例如尿石素A、亞精胺、維生素K2和短鍊脂肪酸（SCFAs）。

【多重作用】彙總衰老相關的信号通路。

No.10

信号通路的抑制或激活

衰老是正常細胞應答一系列壓力刺激所做的生理反應，可被多種細胞信号途徑誘發。這些衰老相關信号通路之間往往有所重疊，如果将它們的幹預手段結合在一起，或許能産生疊加效應或協同效應。

學者們對這些信号通路所對應的幹預方式（激活或抑制）進行了總結：

TORC1抑制劑；PI3K抑制劑；Ras抑制劑；Myc抑制劑；AT1抑制劑；

Sirtuins激活劑；AMPK激活劑；Klotho激活劑。

—— TIMEPIE ——

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