作者：洲清河
本文為作者授權醫脈通釋出，未經授權請勿轉載。
關于腸道菌群失衡會導緻什麼疾病，你可能第一時間想到的是消化系統疾病，而随着醫學的不斷深入研究，腸道微生物的功能已經徹底颠覆了我們的認知。龐大的細菌群存在于我們的腸道中，無聲的控制我們的新陳代謝和免疫系統，現如今腸道微生物已經成為全球癌症領域的研究熱點，而近幾年關于腸道菌群與惡性血液系統疾病的關系也慢慢引起了人們的關注。
在生理條件下，腸道微生物是一群高度多樣化的非緻病共生菌，主要由厚壁菌、拟杆菌、放線菌以及變形菌構成。腸道菌群類似一個信号樞紐，它将飲食等環境輸入與遺傳和免疫信号整合在一起，進而影響宿主的新陳代謝和免疫等反應。一般情況下，腸道菌群保持一定的穩态，進而維持腸道黏膜屏障的完整及功能，當腸道菌群紊亂後會影響腸黏膜的通透性，打破平衡，進而影響宿主的代謝和免疫，影響惡性良性腫瘤性、代謝性等疾病的發生發展。
最新研究發現腸道微生物可能通過誘導基因突變，通過慢性發炎破壞細胞增殖和凋亡的平衡、啟動不必要的固有和适應性免疫反應等，導緻血液惡性良性腫瘤的發生和發展[1]。而血液惡性惡性良性腫瘤性疾病經過多次化療、移植及頻繁使用廣譜抗生素等會打破腸道菌群的穩态，影響腸道菌群的多樣性，導緻腸道菌群發生紊亂，影響宿主的免疫系統及影響宿主造血恢複。
腸道菌群是先天性和适應性免疫以及造血功能的一個關鍵的外在調節因子[2]。腸道微生物主要通過其代謝産物短鍊脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）發揮免疫調節作用，研究發現SCFA能下調促炎性細胞因子IL-6和TNF-α，上調抗炎性細胞因子IL-10，抑制T、B淋巴細胞增殖，SCFA能上調Fas促使T淋巴細胞凋亡并抑制其在炎性腸黏膜處聚集。腸道微生物及SCFA通過上調腸道歸巢分子及FoxP3轉錄分子誘導腸道調節性T細胞（Treg）細胞的分化和增殖，進而調節免疫[3]。宿主通過腸道微生物調節造血的機制是細菌的代謝産物通過血液進入骨髓激活MyD88依賴性TLR途徑和NOD1途徑，誘導骨髓間充質幹細胞産生幹擾素，激活STAT1信号通路，作用于造血幹/祖細胞，此外，代謝産物中的脂多糖也可直接作用于造血幹/祖細胞，通過這兩種方式共同抑制造血[4]。對于血液惡性病患者腸道菌群結構與多樣性發生改變，主要表現在：腸道大腸埃希菌呈現過度增長趨勢，有益菌柔嫩梭菌減少或缺失，以及糞腸球菌、硫磺腸球菌、約氏不動杆菌等腸道内一些細菌呈現特異性增長等，進而去影響疾病的發生、發展，同時增加感染發生和疾病複發的可能[5]（見表1）。
表1 血液系統惡性惡性良性腫瘤微生物群主要特征
對于白血病，研究發現腸道微生态與白血病治療之間存在互相作用，化療過程中，微生物群會發生變化，腸道微生物豐富度會逐漸下降，但同時腸道菌群也會反過來影響化療藥物的療效和毒性。最近的研究發現，化療前腸道微生物群的多樣性群組成可以預測化療相關的胃腸道反應、粒細胞減少、血流感染等并發症的發生，且這些并發症可以通過調節腸道微生物而得到改善[6]。而對于造血幹細胞移植術後，拟杆菌減少，微生物以腸球菌為主，腸球菌及其釋放的毒素能加重腸黏膜上皮細胞損傷，此外腸道共生菌比例減少導緻Treg細胞生成減少，多種因素加重GVHD，移植後早期發生腸道微生态失調的移植患者後期發生GVHD風險增大，GVHD相關死亡率增高[7]。
移植過程中腸道菌群的變化亦被認為與感染的發生、免疫重建的延遲等相關，同樣也可能成為治療的潛在靶點。目前幹預腸道菌群的治療政策主要包括抗生素應用、飲食調整、益生菌治療及糞菌移植（FMT），其中FMT作為一種另類的“器官移植”，越來越得到重視。2020年，歐洲血液和骨髓移植學會和中華醫學會血液學分會均将FMT列入激素耐藥急性移植物抗宿主病（aGVHD）的治療方案之一。但是FMT對于aGVHD的作用機制仍尚不明确，目前認為健康供體的糞菌可使aGVHD患者腸道菌群結構和功能的失衡狀态得到恢複，進而改善相關的臨床症狀。此外，補充腸道益生菌及其代謝産物、調控腸道區域免疫及全身免疫應答、還原菌群的定植抗性等也可能是FMT發揮作用的潛在機制。FMT通過改變腸道菌群及免疫應答狀态，進而影響惡性良性腫瘤免疫治療的療效。但目前，針對腸道菌群、FMT在血液系統惡性良性腫瘤免疫治療中的相關研究仍較欠缺，可能成為未來研究的熱點。但是，面對血液病患者這一群特殊對象，FMT作為一項新技術應用的安全性和有效性，還有很多問題尚未回答，仍然需要長期、反複和大樣本的臨床試驗進行論證[8]。
參考文獻：
1. Yuan L, W ang W, Zhang W, et al. Gut Microbiota in Untreated Diffuse Large B Cell Lymphoma Patients. Front Microbiol.2021,12:646361.
2. 魏同，席亞明，毛夏麗，等．腸道微生态與造血關系的研究進展[J]．臨床血液學雜志，2020，33（3）：229-232．
3. 毛丹,陳宇,盛立霞,等.腸道微生态與血液系統惡性良性腫瘤患者免疫功能關系的研究現狀[J]. 國際輸血及血液學雜志,2020,43(5):5.
4. Hannah Y, Baldridge M T, King K Y. Hematopoiesis and the bacterial microbiome[J]. Blood, 2021,132(6):559-564.
5. D'Angelo Christopher R, Sudakaran Sailendharan, Callander Natalie S. Clinical effects and applications of the gut microbiome in hematologic malignancies[J]. Cancer, 2021,127: 679-687.
6. 毛夏麗,席亞明,魏同,等.腸道微生态與白血病的研究進展[J].中國微生态學雜志, 2020,32(12):1476-1481.
7. 王利,高蕊,劉書鋒,等.腸道微生物在造血幹細胞移植中的作用研究進展[J].中國實驗血液學雜志,2018,26(1):5.
8. 吳德沛，趙晔.重視糞菌移植在血液系統疾病治療中的價值[J].中國實用内科雜志，2021，1(4)：265-267.