2022年1月6日，呼聲已久的《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》在國家藥監局藥審中心（CDE）正式釋出。
官方通告顯示，為促進罕見疾病藥物研發，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》（下稱《指導原則》）。檔案自釋出之日起施行。
兩個月前，2021年10月11日，國家藥監局藥審中心就《指導原則》公開征求意見。和業内此前期盼的「罕見病」相關指導原則不同的是，官方檔案中強調的是「罕見疾病」。
一字之差的意義何在？
「在《指導原則》征求意見的過程中，曾有專家建議應當将檔案适用範圍确定為國家多個部委聯合釋出的《第一批罕見病目錄》及其後續更新後所認定的罕見病。」南方醫科大學衛生與健康管理研究院特聘研究員弓孟春向健康界介紹，最終的《征求意見》定稿使用了「罕見疾病」的描述，并沿用至此次《指導原則》正式檔案。
對此，和《征求意見稿》共同釋出的《起草說明》對此解釋：目前在中國尚無明确的罕見病定義，雖已釋出了《罕見病目錄》，但尚不能涵蓋所有發病率極低的疾病。為指導發病率極低的一類疾病的藥物研發，而非僅限定于《罕見病目錄》中的疾病，本指導原則中，采用了「罕見疾病」的描述，以避免與《罕見病目錄》中「罕見病」的概念發生混淆。
弓孟春認為，這樣的安排展現監管部門的明晰立場，「這是一份非常專業的、純粹的技術指導檔案，是給臨床研究的專家、執行者及統計專家看的。」他強調，從完成技術指導的使命看，《指導原則》是一份專業的、操作性很強的檔案，對罕見病藥物研發及臨床研究等相關行業将會有顯著的促進作用。
政策明确，罕見病藥物研發進入快車道
由于罕見病定義不明确、基礎研究不足、單病種患者數量少且50%在兒童期發病，導緻新藥研發面臨諸多挑戰。
與此同時，罕見病患者群體，有巨大的「未滿足的需求」。根據美國食品藥品監督管理局的統計，全球已知的7000多種罕見病中，僅有不到10%有已準許的治療藥物或方案。
在政策鼓勵和需求未滿足的條件下，全球已有越來越多的企業投入罕見病藥物研發。國家藥監局藥審中心副主任周思源在第六屆中國醫藥創新與投資大會上曾介紹，2018年至2021年，美國食品藥品監督管理局準許了553款新藥，58%是用于治療罕見病，但中國藥物創新目前仍集中在惡性良性腫瘤等少數治療領域。
近年來，中國罕見病注冊審批、基礎研究、診療、保障等領域政策架構日趨完善。
但在藥物研發側，罕見病領域一直沒有官方披露的研發規則和指導規範。國家藥監局藥審中心曾在2017年釋出《成人用藥資料外推至兒科人群的技術指導原則》及2018年釋出《接受藥品境外臨床試驗資料的技術指導原則》。
罕見病藥物研發的特殊性，導緻以上《指導原則》均不能完全适用。
企業受困于罕見病藥物研發規範尚不清晰，進而影響藥品研發程序。
而此次《指導原則》認為，罕見疾病藥物的臨床研發，除了應遵循一般藥物的研發規律以外，更應密切結合其疾病特點，在確定嚴謹科學的基礎上，采用更為靈活的設計，充分利用有限的患者資料，獲得滿足獲益與風險的評估的科學證據，支援監管決策。
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患者極少罕見疾病藥物臨床研發的資料之難
罕見疾病發病率/患病率極低，且疾病類型繁多，表型複雜，臨床表現多樣化。這為新藥臨床研發的試驗設計和有效性評估帶來很大挑戰。
弓孟春介紹，盡管上述問題在行業共識、專家研讨中屢被提及，但一直缺乏監管方面的官方表述。此次國家藥監局藥審中心對這些内容以技術指導原則的形式進行表述，并給出相應的解決政策，将使得藥物研發企業在實際操作中有章可循，提升研發效率。
此次《指導原則》中，明确提出：
「在某些情況下，由于罕見疾病受試者有限，有時很難開展獨立的概念驗證研究，是以鼓勵将關鍵研究分階段開展，在第一階段入組小樣本量受試者，作為概念驗證，并以此階段結果為基礎，對後續試驗階段進行調整，最終将第一階段和後續研究階段中，接受推薦劑量治療的患者整體的有效性，作為支援上市的關鍵療效資料。」
「由于罕見疾病患者本身臨床表現及生理狀态等方面差異較大，而關鍵研究中納入更加廣泛的患者，可能會使研究人群的變異度進一步增加，是以選擇敏感的主要終點名額、采用更靈活的試驗設計，會有助于減少樣本量。 」
此外，罕見疾病患者群體年齡跨度較大，可覆寫新生兒至老年患者。針對兒童用藥臨床研究所面臨的倫理、實驗效果等挑戰，《指導原則》也做了明确規劃：
一方面和《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則（2016）》接軌，強調「如果需要在兒童患者中開展研究的，原則上也應首先選擇 成人患者，在獲得耐受性/安全性，藥代動力學，藥效動力學（如果可能）後，按照兒童藥研發的一般原則，再逐漸過渡到青少年和低齡兒童。 」
另一方面「對于極少數無法選擇健康成年受試者，疾病人群僅為兒童，無成人患者可選擇的特殊情況，也應在充分評估安全性風險的前提下，審慎地考慮在兒童患者開展首次人體試驗。 」
産業機會，高效研發路徑如何确定
罕見病藥物研發的一大商機是罕見疾病藥物和常見疾病藥物有可能互用。
比如針對罕見病「家族性高膽固醇血症」研究的靶點PCSK9抑制劑，如今被視為21世紀降脂神器。其瞄準的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上發病率和死亡率最高的疾病之一。
此次《指導原則》中，特别在「臨床研發計劃」中，針對不同罕見病藥物的作用情況做以針對性分析：
「對于适用于包括罕見疾病和非罕見疾病在内的多種疾病的藥物，早期可以采用籃式試驗設計，納入多種疾病人群，并充分借鑒、利用在非罕見疾病中獲得的臨床資料，指導确定該藥物在罕見疾病中的開發，根據在其他疾病所獲得臨床資料對罕見疾病适應症開發的指導價值，可考慮直接開展在罕見疾病适應症中的概念驗證臨床試驗，或直接進入關鍵臨床試驗；當直接進入關鍵臨床試驗時，可參考前述适應性設計思路。 」
來源：《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》
2018年， 由國家衛生健康委員會等五部門聯合釋出的《第一批罕見病目錄》，從官方意義上第一次肯定了中國121種罕見病，開啟了此後的中國罕見病藥研輝煌——截至目前，中國共60餘種罕見病藥品，其中已有53種罕見病藥品納入基本醫保目錄。
可以預見的是，《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》釋出後，中國罕見病藥物研發将進一步規範化。有藥企相關負責人對健康界表示出了期待：「其中提到的患者資料的使用、真實世界證據等，都是很好的方向。這個指導原則非常全面了，就坐等未來更多的細則出台。」
2021年11月18日，國家藥監局藥審中心還對《罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則（征求意見稿）》公開征求意見。更細分的指導原則開始征求意見，表明「更多細則的拟定已經提上日程」。
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來源｜健康界
撰文｜和星星