2022年1月6日，呼声已久的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》在国家药监局药审中心（CDE）正式发布。
官方通告显示，为促进罕见疾病药物研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》（下称《指导原则》）。文件自发布之日起施行。
两个月前，2021年10月11日，国家药监局药审中心就《指导原则》公开征求意见。和业内此前期盼的「罕见病」相关指导原则不同的是，官方文件中强调的是「罕见疾病」。
一字之差的意义何在？
「在《指导原则》征求意见的过程中，曾有专家建议应当将文件适用范围确定为国家多个部委联合发布的《第一批罕见病目录》及其后续更新后所认定的罕见病。」南方医科大学卫生与健康管理研究院特聘研究员弓孟春向健康界介绍，最终的《征求意见》定稿使用了「罕见疾病」的描述，并沿用至此次《指导原则》正式文件。
对此，和《征求意见稿》共同发布的《起草说明》对此解释：目前在中国尚无明确的罕见病定义，虽已发布了《罕见病目录》，但尚不能涵盖所有发病率极低的疾病。为指导发病率极低的一类疾病的药物研发，而非仅限定于《罕见病目录》中的疾病，本指导原则中，采用了「罕见疾病」的描述，以避免与《罕见病目录》中「罕见病」的概念发生混淆。
弓孟春认为，这样的安排体现监管部门的明晰立场，「这是一份非常专业的、纯粹的技术指导文件，是给临床研究的专家、执行者及统计专家看的。」他强调，从完成技术指导的使命看，《指导原则》是一份专业的、操作性很强的文件，对罕见病药物研发及临床研究等相关行业将会有显著的促进作用。
政策明确，罕见病药物研发进入快车道
由于罕见病定义不明确、基础研究不足、单病种患者数量少且50%在儿童期发病，导致新药研发面临诸多挑战。
与此同时，罕见病患者群体，有巨大的「未满足的需求」。根据美国食品药品监督管理局的统计，全球已知的7000多种罕见病中，仅有不到10%有已批准的治疗药物或方案。
在政策鼓励和需求未满足的条件下，全球已有越来越多的企业投入罕见病药物研发。国家药监局药审中心副主任周思源在第六届中国医药创新与投资大会上曾介绍，2018年至2021年，美国食品药品监督管理局批准了553款新药，58%是用于治疗罕见病，但中国药物创新目前仍集中在肿瘤等少数治疗领域。
近年来，中国罕见病注册审批、基础研究、诊疗、保障等领域政策框架日趋完善。
但在药物研发侧，罕见病领域一直没有官方披露的研发规则和指导规范。国家药监局药审中心曾在2017年发布《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》及2018年发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》。
罕见病药物研发的特殊性，导致以上《指导原则》均不能完全适用。
企业受困于罕见病药物研发规范尚不清晰，从而影响药品研发进程。
而此次《指导原则》认为，罕见疾病药物的临床研发，除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险的评估的科学证据，支持监管决策。
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患者极少罕见疾病药物临床研发的数据之难
罕见疾病发病率/患病率极低，且疾病类型繁多，表型复杂，临床表现多样化。这为新药临床研发的试验设计和有效性评估带来很大挑战。
弓孟春介绍，尽管上述问题在行业共识、专家研讨中屡被提及，但一直缺乏监管方面的官方表述。此次国家药监局药审中心对这些内容以技术指导原则的形式进行表述，并给出相应的解决策略，将使得药物研发企业在实际操作中有章可循，提升研发效率。
此次《指导原则》中，明确提出：
「在某些情况下，由于罕见疾病受试者有限，有时很难开展独立的概念验证研究，因此鼓励将关键研究分阶段开展，在第一阶段入组小样本量受试者，作为概念验证，并以此阶段结果为基础，对后续试验阶段进行调整，最终将第一阶段和后续研究阶段中，接受推荐剂量治疗的患者整体的有效性，作为支持上市的关键疗效数据。」
「由于罕见疾病患者本身临床表现及生理状态等方面差异较大，而关键研究中纳入更加广泛的患者，可能会使研究人群的变异度进一步增加，因此选择敏感的主要终点指标、采用更灵活的试验设计，会有助于减少样本量。 」
此外，罕见疾病患者群体年龄跨度较大，可覆盖新生儿至老年患者。针对儿童用药临床研究所面临的伦理、实验效果等挑战，《指导原则》也做了明确规划：
一方面和《儿科人群药物临床试验技术指导原则（2016）》接轨，强调「如果需要在儿童患者中开展研究的，原则上也应首先选择 成人患者，在获得耐受性/安全性，药代动力学，药效动力学（如果可能）后，按照儿童药研发的一般原则，再逐步过渡到青少年和低龄儿童。 」
另一方面「对于极少数无法选择健康成年受试者，疾病人群仅为儿童，无成人患者可选择的特殊情况，也应在充分评估安全性风险的前提下，审慎地考虑在儿童患者开展首次人体试验。 」
产业机会，高效研发路径如何确定
罕见病药物研发的一大商机是罕见疾病药物和常见疾病药物有可能互用。
比如针对罕见病「家族性高胆固醇血症」研究的靶点PCSK9抑制剂，如今被视为21世纪降脂神器。其瞄准的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。
此次《指导原则》中，特别在「临床研发计划」中，针对不同罕见病药物的作用情况做以针对性分析：
「对于适用于包括罕见疾病和非罕见疾病在内的多种疾病的药物，早期可以采用篮式试验设计，纳入多种疾病人群，并充分借鉴、利用在非罕见疾病中获得的临床数据，指导确定该药物在罕见疾病中的开发，根据在其他疾病所获得临床数据对罕见疾病适应症开发的指导价值，可考虑直接开展在罕见疾病适应症中的概念验证临床试验，或直接进入关键临床试验；当直接进入关键临床试验时，可参考前述适应性设计思路。 」
来源：《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》
2018年， 由国家卫生健康委员会等五部门联合发布的《第一批罕见病目录》，从官方意义上第一次肯定了中国121种罕见病，开启了此后的中国罕见病药研辉煌——截至目前，中国共60余种罕见病药品，其中已有53种罕见病药品纳入基本医保目录。
可以预见的是，《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》发布后，中国罕见病药物研发将进一步规范化。有药企相关负责人对健康界表示出了期待：「其中提到的患者数据的使用、真实世界证据等，都是很好的方向。这个指导原则非常全面了，就坐等未来更多的细则出台。」
2021年11月18日，国家药监局药审中心还对《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》公开征求意见。更细分的指导原则开始征求意见，表明「更多细则的拟定已经提上日程」。
政策让中国罕见病药物研发提速，价值有目共睹，下一步改革又将如何深化？请关注健康界后续报道。
来源｜健康界
撰文｜和星星