近日，法國馬賽地中海大學附屬醫院傳染病研究所（IHU）報告新冠變異新毒株B.1.640.2，攜帶46處突變。而在近2個月前，非洲南部國家波紮那首次在一例确診病例中檢測到新冠病毒變異株B.1.1.529，該毒株随後被世界衛生組織（WHO）命名為奧密克戎（Omicron），對全球的已有疫苗和抗病毒療法提出了巨大的挑戰。
在這場充滿不确定性的抗疫之戰中，“科學工具”在和時間持續賽跑。“從疫情暴發初期到現在，我們團隊沒有間斷過對新的突變株的研究及評估。”近日，清華大學醫學院和萬科公共衛生與健康學院張林琦教授對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，過去的2年時間裡，其團隊篩選獲得了上千種針對新冠病毒的抗體，每出現一次突變株，他們可以進行全方位的評估，同時也具備了非常全面的“抗體貯備”。
此前的2021年12月8日晚間，由張林琦教授團隊、清華大學生命學院王新泉教授團隊與深圳市第三人民醫院張政教授團隊、騰盛華創醫藥技術（北京）有限公司（下稱“騰盛華創”，由騰盛博藥、清華大學和深圳市第三人民醫院共同成立）共同研發的抗新冠病毒抗體組合藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯合療法），正式被中國藥監局準許上市，成為我國首個自主研發的抗新冠病毒抗體藥物。
張林琦教授團隊。清華大學 圖
安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包包覆院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年（12-17歲，體重≥40 kg）适應證人群為附條件準許。其獲批是基于美國國立衛生研究院（NIH）支援的ACTIV-2的3期臨床試驗，包括847例入組患者的積極中期及最終結果。最終結果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法使臨床進展高風險的新冠門診患者住院和死亡風險降低80%（中期結果為78%），具有統計學顯著性。
截至獲批上市，這一抗體組合藥物的實驗室研發和臨床試驗曆時20個月。“無論是抗體還是小分子藥物，為了應對廣泛流行的疫情，我們希望有更多的藥物上市，任何一款藥物都有它獨特的價值。”騰盛華創首席執行官羅永慶對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，就目前在全球已獲批上市的幾款中和抗體和小分子藥物，“不是一個完全競争的态勢，在某種情況下是互補關系，兩類藥物有不同的使用場景和途徑。”
突變“天性”和持續存在的挑戰
繼阿爾法、貝塔、伽瑪、德爾塔之後，奧密克戎是世衛組織納入全球需關切的第五種新冠病毒變異株。對于最新的IHU 變異株，世衛組織流行病學家阿蔔迪·馬哈穆德（Abdi Mahamud）在1月4日于日内瓦舉行的新聞釋出會上也表示，“該變異株已經在我們的關注範圍内。”
實際上，奧密克戎才剛剛掀起全球科學界一波新的研究和測試。最新的世衛組織新冠肺炎流行病周報顯示，截至2021年12月26日當周，與奧密克戎變異株相關的總體風險仍然很高。一緻的證據表明,奧密克戎比德爾塔變異株更具繁殖優勢，其倍增時間為2-3天。
截至周報釋出前，許多國家發病率快速增加，包括那些該變異株已成為占主導地位國家，例如如英國和美國。不過，目前在南非已觀察到發病率的下降。來自英國、南非和丹麥的早期資料則表明，與德爾塔變異株相比，奧密克戎的住院風險更低，然而，還需要進一步的資料來了解包括氧氣使用、機械通氣和死亡在内的臨床嚴重标志。疫苗接種和既往感染對感染後嚴重程度的影響也需要進一步研究。
奧密克戎引發關注後，其對疫苗和已有抗體和小分子藥物的影響也令人擔憂，類似的考驗在過去的2年裡實際上也重複上演了多次。張林琦此前在接受澎湃新聞記者采訪時即表示，作為RNA（核糖核酸）病毒中的一種，人們對新冠病毒的突變無需感到驚訝，“它自己在複制過程中的複制機器就沒有像人類基因複制那麼準确，這是RNA病毒的一種‘天性’。”
而在早前阿爾法變異株（B.1.1.7）擴散之際，張林琦團隊也迅速完成評估。他在去年1月接受澎湃新聞記者采訪時就表示，“從現在的情況來看，B.1.1.7對我們在研的的抗體藥物和疫苗不會産生負面影響，是以我們暫時可以松一口氣。”
對于此次奧密克戎的來襲，研究團隊同樣反應迅速。羅永慶提到，騰盛華創團隊在幾周之前就已經開始針對奧密克戎變異株進行實驗。據公司官方釋出的資料，雖然安巴韋單抗對抗奧密克戎變異株的活性顯著下降，但羅米司韋單抗并不受奧密克戎變異株所影響。最終，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法保持了對奧密克戎變異株的中和活性。
我國首個自主研發的抗新冠病毒抗體藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法。
這是全球為數不多對奧密克戎變異株還保持較好中和活性的抗體療法之一。這一結果也得到了國際上其他實驗室的驗證。2021年12月23日，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）同時線上發表了5篇評估疫苗和抗體對新冠病毒奧密克戎變異株有效性的論文。哥倫比亞大學醫學院教授何大一及其同僚在其中一篇論文中提到，新冠疫苗和療法對奧密克戎的效果要差很多。
研究團隊調查了4種主要的新冠肺炎疫苗——輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗以及阿斯利康疫苗——在來自54名參與者的樣本中對奧密克戎的中和活性，這54名參與者均接種了完整的兩劑疫苗（其中15名還接種了輝瑞-生物科技和莫德納的加強針）。在所有疫苗類型中均觀察到了抗奧密克戎有效性明顯下降的現象，包括在兩名曾經感染過新冠病毒的參與者身上亦不例外。不過，在接種了輝瑞-生物科技或莫德納加強針的參與者的樣本中，其抗體中和率下降程度較小。
何大一等人還研究了19種針對奧密克戎變異刺突蛋白的單克隆抗體的中和活性。參與測試的單克隆抗體包括已獲臨床準許的治療抗體，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。結果顯示，19種單抗中有17種完全或部分失去了中和能力。隻有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。romlusevimab即為騰盛華創提供的羅米司韋單抗。
值得關注的是，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上的變異令人關注的原因在于，其在進入人類細胞中起到了關鍵作用，刺突蛋白能結合人類細胞的ACE2受體，這也是疫苗和藥物療法設計制造的主要靶标。
騰盛博藥進階副總裁、生物制藥部門負責人朱青博士介紹，“新冠病毒和ACE2結合的地方，也是大部分抗體識别的位點，德爾塔在這個區域突變還是很少的，而奧密克戎在這個區域突變數量卻大大增加。”也正是因為這些變化，是以大部分的抗體對奧密克戎變異株失去了很多的活性。
抗體如何設計？如何應對下一次突變
藥物研發上市的速度和病毒突變誰輸誰赢？即使目前有效，下一場突變來襲是否仍然抵擋得住？對于這些問題，全球的科學家都沒法給出确定的答案。
張林琦等人的抗體評估工作是在2020年3月5日取得突破性進展，彼時團隊首次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（後命名為 BRII-196），這也是後來抗體聯合療法特效藥中的關鍵抗體之一。2020年3月30日，《自然》線上發表了張林琦等人的機制研究成果之一《新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與受體ACE2複合物的結構》。随後，研究團隊又在《自然》發文，題為《從新冠感染者體内分離得到高效中和抗體》。
而抗體組合療法安巴韋單抗/羅米司韋單抗的藥物研發思路則于2020年4月11日确定。朱青談到了開始研發這對抗體聯合療法的初衷，“從疫情剛暴發、着手設計這對抗體的時候，就考慮到病毒是很新的RNA呼吸道病毒，根據經驗，病毒的突變率是很高的，是以在未知的情況下，團隊專門設計這個抗體采用聯合療法，包括決定抗體将針對不同的結合位點。”
新冠病毒主要通過與人體細胞上的ACE2結合感染人體細胞，并通過細胞繁殖造成疾病。“安巴韋單抗針對新冠病毒受體結合區域與ACE2直接結合的部位，阻斷病毒與ACE2結合；而羅米司韋單抗針對新冠病毒受體結合區域另一個不與ACE2結合的位點，以不同作用機制阻斷病毒的繁殖。”
朱青還提到，“在劑量選擇方面，很多公司獲批的劑量要比騰盛華創低2-4倍，當它們在對新突變株活性降低的時候，這些劑量就不太可能獲得很好的治療效果。安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法是單次靜脈給藥，靜脈給藥血液抗體濃度會上升得非常快，在我們的劑量選擇下，可以很快地在幾個小時内達到300-400毫克每毫升的血液抗體濃度。”她補充解釋道，這個資料說明在這樣的高濃度下，安巴韋單抗/羅米司韋單抗在人的血清裡的最高抗體濃度可以達到針對奧密克戎突變株IC50值的千倍和IC90值的百倍數量級。
此外，研究團隊對抗體進行了設計，讓抗體半衰期延長。“一般來說，人的血清半衰期是3-4個月，通過技術修飾抗體Fc部分，抗體可以延長到2-4倍，是以這也能夠保證在給藥的幾周内，抗體能夠維持很高的血液濃度，加強中和活性的能力。”
羅永慶對澎湃新聞記者表示，與小分子藥物相比，中和抗體有幾個不同的特點。“首先，大分子中和抗體的作用機制與小分子藥物不一樣，大分子中和抗體通過靜脈滴注立刻起效，這對于複制十分迅速的病毒，起到的抑制作用會更好，從這個層面來說，中和抗體具有優勢，通過靜脈注射迅速達到最高的血液濃度以中和病毒。另外，我們從成百上千的抗體中選出了兩個最強的抗體，而且是有互補作用的精英抗體，我們将它們成千上萬倍的複制，用于人體的治療，在短期内就可以起到非常好的治療效果。另外，抗體具有免疫調節的作用，這款藥物形成的免疫時間是9-12個月。在海外，抗體藥物獲準用于新冠預防的适應證，可以與疫苗互補。
他認為，綜合來看，中和抗體是從預防感染到阻斷輕度感染變成重度感染以及死亡的全程管理的藥物。當然，羅永慶同時提到，小分子藥物是一種抑制病毒複制的酶或者通過抑制複制過程中的關鍵步驟來降低病毒複制的載量，優勢是口服友善、成本低。
羅永慶強調，“兩類藥物不是一個完全競争的态勢，在某種情況下是互補關系，兩類藥物有不同的使用場景和途徑，我們期待有更多的藥物獲批上市以控制新冠疫情的發展。”
張林琦也對澎湃新聞記者表示，抗體是人體自身産生的天然殺傷武器，對病毒有精準的靶向性，是以在抗病毒方面不遜于其他類别抗病毒藥物。同時，因為抗體是天然的生物武器，是人體免疫重要組成部分，是以它在抗病毒作用同時可以迅速提高人體自身的免疫能力，幫助人體築起免疫屏障，具有兩個方面作用。
值得關注的是，該抗體療法在國内獲批上市之際，張林琦即表示，下一步将繼續研究單抗聯合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預防作用。他在當天的資料分享會上表示，關于這對抗體在預防方面的作用，現階段正在科技部支援下，由鐘南山院士開展臨床研究，特别是針對免疫缺陷病人的一些相關研究。
張林琦對澎湃新聞記者表示，過去2年，通過與騰盛博藥和深圳市第三人民醫院的合作，其研究團隊獲得了上千個抗體，并在相關合作團隊的共同努力下，有了很大的研發進展，“也期待未來，我們不僅僅通過擴大适應證展現我們的研發能力，我們也要在疾病逃逸性方面獲得更多資訊，使得在更多場景、更多人群中充分發揮藥物的作用。”
他表示，研究病毒突變是其團隊最重要的方向之一，包括新冠病毒、艾滋病毒等，“研究目标就是找到廣譜中和抗體。”張林琦表示，實驗室具體開展的工作就是把找到的上千個抗體進行全方位的評估，初步結果展示，确實發現了一些非常好的具有廣譜中和能力的抗體。
這些抗體何時進行商業開發、臨床試驗以及後續推廣工作，則還是按照疫情的實際發展、流行狀況的變化而決定。“但是毋庸置疑，從基礎研究領域出發，我們已經通過遴選獲得了非常優秀的‘種子’，為我們未來的研發和産業化開發都提供了重要的技術材料。”