葡萄牙商人在東亞的海上貿易獲得了巨額利潤，掀起了葡萄牙王室同中國進行直接貿易的巨大熱情。葡萄牙國王想要打入這個鋪張奢華、講究排場的國家，想讓它的商品像潮水一樣流入歐洲，同時為歐洲的商品打開市場，于是計劃派遣一個正式使團，攜帶國王的信件，出使北京同中國皇帝談判，希望達成一項貿易協定。
當時來東方的葡萄牙人之中，有一個叫托梅·皮雷斯的藥劑師，他最初是負責收集相關情報。根據他的觀察，就葡華貿易交往的可能性，曾向國内寫過一份彙報，本意是給葡萄牙王室灼熱的心潑點冷水。他說：未經廣州行政長官批難，任何中國人都不能去暹羅、爪哇、馬六甲和帕森等王國。準許手續十分繁瑣，令人無法忍受，隻得放棄出國。外國人來到中國後就不能離開，除非得到皇帝的準許。為得到準許，富人也會傾家蕩産。任何船隻如違反停泊規定，其貨物就被沒收上繳皇帝，人員被處死。
但葡萄牙王室卻沒有理會皮雷斯的一番苦心。他們遠隔千山萬水，既然已經來到了中國的面前，就一定要按照西方的慣例，選擇一個适當的特使，先進行一次正常的外交往來。一個合适的人選至關重要。這個人不但要忠實地執行葡萄牙王室的利益，而且要熟悉中國情況。這兩個條件皮雷斯都具備。不過托梅·皮雷斯也有嚴重的不足，讓葡萄牙一方不能滿意，這就是他的社會地位太低，隻是東印度公司的藥劑師。但鑒于他和葡萄牙王室的密切關系，以及曾經調查過中國國情，寫過彙報，于是在寥寥無幾的候選人中，他被挑選出來，擔任了使團的負責人。
如何将皮雷斯送到中國又是個問題。既然特使已經在印度，那從歐洲派船護送顯然不合适，能找條順風船，對講究成本和效益的歐洲殖民者來說，最理想不過了。當時葡萄牙在遠東有兩個殖民地，一個在印度，一個在馬六甲，将皮雷斯從印度送到馬六甲很友善。葡萄牙海軍駐馬六甲的首領費爾南·安德拉德，正好計劃攜帶一船胡椒前往中國出售。皮雷斯搭乘這條船出使中國，又做生意又外交，葡萄牙人已經撥好了如意算盤。
如意算盤常常是要落空的。葡萄牙的外交之行，過程不僅費盡周折，要求通商和請求外交的結果，幹脆遭到明朝的拒絕，大大出乎葡萄牙人的意料，最終導緻了雙方一系列軍事沖突。
在皮雷斯來華之前，也有一些葡萄牙人曾經到過中國。這些人都是商人，賣完貨就離開，隻有葡方根據生意的需要記載此事，中方對此沒有記載。但皮雷斯出使中國之事，會見的都是地方高官，甚至要進京朝貢皇帝，是以在中國無論是正史還是私人文集，對葡萄牙使節出使中國一事均有記載。
最權威的記載來自官方檔案《明武宗實錄》，大意是說：佛郎機國(明朝稱葡萄牙為佛郎機)派遣使臣加必丹末(即船長的音譯)等向明朝進貢當地特産，請求封貢，井給予堪合貿易。廣東鎮撫等官員認為，海南諸番當中沒有所謂的佛郎機國，何況此使者無本國文書，未必可信，于是暫留使者向朝廷請示。這件事下禮部進行讨論。得到旨令：讓他們回國，無需進京參加朝貢，他們攜帶的特産作價給錢。
這份官方文書記載簡略，恰巧有個當事人叫顧應祥，他在自己的《敬虛齋惜陰錄》中，站在中方的立場詳細記載了其事：正德年間，我擔任廣東按察司金事，正好巡海副使汪鋐赴京進表，我就暫時帶管海道。這時突然有三隻大番船闖入廣州城下，還鳴炮三聲，聲音匝地，滿城盡驚。從前這類番船都是停靠在東莞千戶所海澳灣泊，從來沒有直接航行到廣州城下的。
市舶提舉的吳洪禀示，我就親自來到懷遠驿視察此事。外國人語言不通，随船翻譯乃是江西浮梁人。據他說這是佛郎機國派遣的使臣向朝廷進貢，特使叫加必丹，從前不曾相見。我就趕緊派人前往梧州禀報，當時兩廣的大員俱在那裡。接到我的禀報後，三堂總鎮太監甯誠和總兵武定侯郭勳來了。但是這些外國人隻是遠遠相迎，都不下跪拜見。總督都禦史陳金最後一個人來，他見到這種情況很生氣，責打了翻譯二十棍，然後分付提舉司說：這些外國人遠道而來，本來是仰慕中華文化，但卻不知天朝禮儀。我是朝廷重臣，參見必須按照中華禮儀方可。指令他去光孝寺習禮三日，然後才能勤見。不久，總督衙門又分付下話，說《大明會典》裡不載此國，可以讓他們在驿館中安歇，等到我們奏明了朝廷，再議接見之事。
後來朝廷下令，同意他們進京向皇帝朝貢。到了北京，他們見禮部官員也不拜跪。當時正好武宗南巡，無法接見，于是就留在會同館達半年之久。嘉靖皇帝登基後，将翻譯問罪，打發他們回廣東，然後驅逐出境。
以上幾段都是根據原文翻譯的。很顯然，葡萄牙使團剛到中國，雙方就發生了沖突，還打了人。但這種沖突并不屬于殖民主義擴張時代，強國欺淩弱國，大國欺負小國的利益之争，而是有明顯“中國特色”的文化之争。中國所關注的内容有自己的特點，強調的是朝貢接見的禮儀，和葡萄牙關心的商業利益完全不同，這也導緻了雙方在外交觀念、接待方式、使團性質等一系列問題上的沖突，變成了兩種不同文化之間的碰撞。
中葡外交沖突，由于是與近代歐洲國家首次打交道，雙方都有認識不足的原因。而歐洲國家也是第一次和中國朝廷往來，對中國的國家政策完全不了解。在這種情況下交往，難免會産生誤會和摩擦，更何況還有生活和交往的習慣等引發的問題。産生了摩擦，出現了糾紛，最後到底誰說了算，這是中方所關心的。糾紛之後，人單勢孤的葡萄牙特使，還是被迫采取了中國的“外交規矩一朝貢體制。