226年，魏文帝曹丕去世，魏明帝曹睿即位，曹真、曹休、陳群、司馬懿等曹魏重臣受命輔佐明帝。隔年，蜀漢丞相諸葛亮上書《出師表》，請求劉禅北伐魏國，一統中原。其實從當時的情況與後世的角度來看，此時都不是北伐的最佳時機。
首先，魏明帝22歲即位并非“主少國疑”，跟随曹操、曹丕打天下的文臣武将部分還健在，如陳群、司馬懿、張郃、滿寵、曹真、曹休、夏侯霸等，不符合隆中對所提出的“繼而待天下有變圖取中原”。
其次，魏國面積最大，經濟實力最強，蜀漢自關羽失荊州後僅剩益州，南中地區又多為少數民族混居郡縣，人口戶數僅為魏國的五分之一，東吳的三分之一。
再者，夷陵之戰損失慘重，南中叛亂剛剛平定，能征善戰的謀臣武将早已凋零，擁有領兵作戰經驗的僅剩趙雲、魏延、廖化等少數将領；
最後，魏明帝聽從曹魏老臣孫資的建議，已經做好防禦準備，在關中各險要關隘派遣大軍駐守，同時自身發展經濟，以期困降蜀漢、東吳兩國。
227年，諸葛亮命張裔為丞相長史、蔣琬為參軍，協助處理國事，派趙雲、鄧芝領偏師出兵箕谷，吸引魏軍主力部隊，自率主力大軍從漢中兵圍祁山。魏明帝曹睿親自坐鎮長安，派大将軍曹真都督關右諸軍，在箕谷擊破趙雲所部人馬，左将軍張郃總督各路軍馬，在街亭迎戰蜀漢大軍。
魏國雍州刺史郭淮、天水郡太守馬遵、參軍姜維、功曹梁緒、主簿尹賞、主記梁虔一行外出巡視，忽然傳聞蜀漢軍将至，郭淮、馬遵聞訊逃亡，姜維、梁緒、尹賞、梁虔等人與南安、天水、安定三郡歸降蜀漢，僅魏國隴西郡太守遊楚以緩兵之計使蜀軍退去。
在祁山前線，諸葛亮并沒有聽取諸将建議，任用具有實戰經驗的鎮北将軍魏延、關中都督吳懿為主将，而是啟用南中平亂表現卓越的馬谡、王平為主将，前往街亭抵禦張郃大軍。根據史書記載，馬谡在街亭違背諸葛亮的指令，亦不聽王平的勸阻，舍棄水源上山紮營，屆時以居高臨下之勢擊破魏軍，隻分給王平五千人馬駐守街亭。張郃率大軍趕到街亭，立即派兵切斷山上水源和糧道，将馬谡大軍牢牢圍困在山中，并縱火燒山。不久，蜀軍饑渴難耐，軍心渙散，張郃乘勢總攻，蜀軍大敗退守漢中。張郃率軍平定南安、天水、安定三郡叛亂。
戰後，因街亭之戰，諸葛亮斬殺馬谡、張休、李盛等人，罷免黃襲兵權。魏國大都督曹真鑒于蜀漢大軍兵敗祁山，趙雲所部撤退時燒毀箕谷棧道，預料下次必定以陳倉為目标，遂派遣郝昭、王生等人屯兵駐守。
東吳和曹魏在石亭開戰，諸葛亮為了減輕吳國的壓力，預想關中空虛，遂預備了一個月糧草，率領大軍出散關圍陳倉。魏将郝昭拒絕了蜀漢的招降，大破雲梯、沖車、井闌和道地等攻勢，堅守二十餘日，分兵攻打郿縣也未能成功，最後蜀漢糧盡退兵，曹魏援軍王雙追擊至秦嶺山中，中埋伏而死。
諸葛亮遣陳式攻取武都、陰平二郡，自率大軍出漢中意圖，建立漢城和樂城加強漢中的防禦。次年，曹魏明帝派大司馬曹真、征西車騎将軍張郃、大将軍司馬懿和雍州刺史郭淮、後将軍費曜四路伐蜀。諸葛亮分遣魏延、吳懿西入羌地，擊退郭淮隴右大軍，骠騎将軍李嚴支援漢中，最後主力大軍曹真在子午道因大雨被困，魏明帝下诏各部退軍。
蜀漢大軍再次從漢中進軍祁山，此時曹魏大都督曹真病重，司馬懿坐鎮長安派費曜、戴淩拒守天水，自己親率諸将前往祁山。諸葛亮命王平圍攻祁山，統軍進抵天水擊破費曜所部，搶割曹魏小麥後回師鹵城。
司馬懿率軍趕到鹵城，挖壕紮營隻圍不攻。蜀漢數次挑戰，司馬懿均堅守不出，引發諸将不滿和嘲諷。面對重重壓力的司馬懿隻得親率大軍出擊，蜀漢魏延、吳班、高翔分兵迎戰，大破魏軍，斬殺三千餘人。此戰之後司馬懿堅守不出，随着蜀軍糧盡，諸葛亮再次退兵。司馬懿不聽勸阻，強令張郃率軍追擊，導緻張郃在木門道中箭身亡。
經過三年的休整，諸葛亮率大軍出斜谷口，抵達渭水南岸五丈原，與司馬懿大軍隔河對峙。戰前郭淮預料蜀漢在下一次北伐必定搶奪渭河北岸，是以早有準備。雙方對峙百餘日，期間渭水大漲，司馬懿趁機偷襲蜀軍孟琰所部，被諸葛亮搭浮橋以強弩擊退。
此後雙方再無戰事，同年八月諸葛亮于營中病故，蜀漢諸軍秘不發喪，長吏楊儀整頓軍馬從容撤退。司馬懿從當地百姓處得知後率軍追擊，姜維、楊儀回軍出擊，司馬懿以為中計而退軍。于是，蜀軍進入斜谷後，訃告發喪，司馬懿方知中計，此事也被魏國當成笑話流傳“死諸葛吓走了生仲達”。
從227年至234年，諸葛亮五次北伐幾乎無所成果，除首次北伐南安、天水、安定三郡望風而降，不久就被張郃收複。第三次北伐攻取武都、陰平二郡，兩郡因漢中連年征戰早已地瘠人稀，其實毫無經濟價值。
首次北伐棄趙雲、魏延、吳懿等先帝宿将不用，而用毫無經驗或出身卑微馬谡、王平等人，導緻街亭大敗，對蜀漢軍民的士氣影響極大。
另外，蜀漢的情報工作幾乎為零，二次北伐欲攻陳倉和五次北伐進抵渭水北岸，早已被曹魏識破并做好準備。以至于諸葛亮原以為陳倉破舊不堪無人把守，直到軍臨城下才發現沒想到親自統帥數萬精銳，并攜帶大量攻城機械，居然無法攻破郝昭千餘人固守的陳倉。
是以，真正意義上的北伐主要是第一次，二次主要是配合東吳的戰略，三次北伐奪取武都、陰平二郡後主要面臨曹魏的四路伐蜀，第四和第五次魏、蜀兩軍先後對峙祁山、渭水，幾乎沒有大規模的作戰。
不過，蜀漢在諸葛亮的治理下，以區區一州五次出擊北伐，屢屢擊敗曹魏大軍，創造以弱勝強的局面。《晉書》記載“每諸葛亮入寇關中，邊兵不能制敵，中軍奔赴，辄不及事機”、“每大軍征舉，運兵過半，功費巨億”。司馬懿正是在與蜀漢的戰争中逐漸掌握實權，逼迫張郃追擊身亡，逐漸清除異己最終發動高平陵之變，為司馬家族奪取天下鋪平了道路。