226年，魏文帝曹丕去世，魏明帝曹睿即位，曹真、曹休、陈群、司马懿等曹魏重臣受命辅佐明帝。隔年，蜀汉丞相诸葛亮上书《出师表》，请求刘禅北伐魏国，一统中原。其实从当时的情况与后世的角度来看，此时都不是北伐的最佳时机。
首先，魏明帝22岁即位并非“主少国疑”，跟随曹操、曹丕打天下的文臣武将部分还健在，如陈群、司马懿、张郃、满宠、曹真、曹休、夏侯霸等，不符合隆中对所提出的“继而待天下有变图取中原”。
其次，魏国面积最大，经济实力最强，蜀汉自关羽失荆州后仅剩益州，南中地区又多为少数民族混居郡县，人口户数仅为魏国的五分之一，东吴的三分之一。
再者，夷陵之战损失惨重，南中叛乱刚刚平定，能征善战的谋臣武将早已凋零，拥有领兵作战经验的仅剩赵云、魏延、廖化等少数将领；
最后，魏明帝听从曹魏老臣孙资的建议，已经做好防御准备，在关中各险要关隘派遣大军驻守，同时自身发展经济，以期困降蜀汉、东吴两国。
227年，诸葛亮命张裔为丞相长史、蒋琬为参军，协助处理国事，派赵云、邓芝领偏师出兵箕谷，吸引魏军主力部队，自率主力大军从汉中兵围祁山。魏明帝曹睿亲自坐镇长安，派大将军曹真都督关右诸军，在箕谷击破赵云所部人马，左将军张郃总督各路军马，在街亭迎战蜀汉大军。
魏国雍州刺史郭淮、天水郡太守马遵、参军姜维、功曹梁绪、主簿尹赏、主记梁虔一行外出巡视，忽然传闻蜀汉军将至，郭淮、马遵闻讯逃亡，姜维、梁绪、尹赏、梁虔等人与南安、天水、安定三郡归降蜀汉，仅魏国陇西郡太守游楚以缓兵之计使蜀军退去。
在祁山前线，诸葛亮并没有听取诸将建议，任用具有实战经验的镇北将军魏延、关中都督吴懿为主将，而是启用南中平乱表现卓越的马谡、王平为主将，前往街亭抵御张郃大军。根据史书记载，马谡在街亭违背诸葛亮的指令，亦不听王平的劝阻，舍弃水源上山扎营，届时以居高临下之势击破魏军，只分给王平五千人马驻守街亭。张郃率大军赶到街亭，立即派兵切断山上水源和粮道，将马谡大军牢牢围困在山中，并纵火烧山。不久，蜀军饥渴难耐，军心涣散，张郃乘势总攻，蜀军大败退守汉中。张郃率军平定南安、天水、安定三郡叛乱。
战后，因街亭之战，诸葛亮斩杀马谡、张休、李盛等人，罢免黄袭兵权。魏国大都督曹真鉴于蜀汉大军兵败祁山，赵云所部撤退时烧毁箕谷栈道，预料下次必定以陈仓为目标，遂派遣郝昭、王生等人屯兵驻守。
东吴和曹魏在石亭开战，诸葛亮为了减轻吴国的压力，预想关中空虚，遂预备了一个月粮草，率领大军出散关围陈仓。魏将郝昭拒绝了蜀汉的招降，大破云梯、冲车、井阑和地道等攻势，坚守二十余日，分兵攻打郿县也未能成功，最后蜀汉粮尽退兵，曹魏援军王双追击至秦岭山中，中埋伏而死。
诸葛亮遣陈式攻取武都、阴平二郡，自率大军出汉中意图，新建汉城和乐城加强汉中的防御。次年，曹魏明帝派大司马曹真、征西车骑将军张郃、大将军司马懿和雍州刺史郭淮、后将军费曜四路伐蜀。诸葛亮分遣魏延、吴懿西入羌地，击退郭淮陇右大军，骠骑将军李严支援汉中，最后主力大军曹真在子午道因大雨被困，魏明帝下诏各部退军。
蜀汉大军再次从汉中进军祁山，此时曹魏大都督曹真病重，司马懿坐镇长安派费曜、戴淩拒守天水，自己亲率诸将前往祁山。诸葛亮命王平围攻祁山，统军进抵天水击破费曜所部，抢割曹魏小麦后回师卤城。
司马懿率军赶到卤城，挖壕扎营只围不攻。蜀汉数次挑战，司马懿均坚守不出，引发诸将不满和嘲讽。面对重重压力的司马懿只得亲率大军出击，蜀汉魏延、吴班、高翔分兵迎战，大破魏军，斩杀三千余人。此战之后司马懿坚守不出，随着蜀军粮尽，诸葛亮再次退兵。司马懿不听劝阻，强令张郃率军追击，导致张郃在木门道中箭身亡。
经过三年的休整，诸葛亮率大军出斜谷口，抵达渭水南岸五丈原，与司马懿大军隔河对峙。战前郭淮预料蜀汉在下一次北伐必定抢夺渭河北岸，因此早有准备。双方对峙百余日，期间渭水大涨，司马懿趁机偷袭蜀军孟琰所部，被诸葛亮搭浮桥以强弩击退。
此后双方再无战事，同年八月诸葛亮于营中病故，蜀汉诸军秘不发丧，长吏杨仪整顿军马从容撤退。司马懿从当地百姓处得知后率军追击，姜维、杨仪回军出击，司马懿以为中计而退军。于是，蜀军进入斜谷后，讣告发丧，司马懿方知中计，此事也被魏国当成笑话流传“死诸葛吓走了生仲达”。
从227年至234年，诸葛亮五次北伐几乎无所成果，除首次北伐南安、天水、安定三郡望风而降，不久就被张郃收复。第三次北伐攻取武都、阴平二郡，两郡因汉中连年征战早已地瘠人稀，其实毫无经济价值。
首次北伐弃赵云、魏延、吴懿等先帝宿将不用，而用毫无经验或出身卑微马谡、王平等人，导致街亭大败，对蜀汉军民的士气影响极大。
另外，蜀汉的情报工作几乎为零，二次北伐欲攻陈仓和五次北伐进抵渭水北岸，早已被曹魏识破并做好准备。以至于诸葛亮原以为陈仓破旧不堪无人把守，直到军临城下才发现没想到亲自统帅数万精锐，并携带大量攻城机械，居然无法攻破郝昭千余人固守的陈仓。
因此，真正意义上的北伐主要是第一次，二次主要是配合东吴的战略，三次北伐夺取武都、阴平二郡后主要面临曹魏的四路伐蜀，第四和第五次魏、蜀两军先后对峙祁山、渭水，几乎没有大规模的作战。
不过，蜀汉在诸葛亮的治理下，以区区一州五次出击北伐，屡屡击败曹魏大军，创造以弱胜强的局面。《晋书》记载“每诸葛亮入寇关中，边兵不能制敌，中军奔赴，辄不及事机”、“每大军征举，运兵过半，功费巨亿”。司马懿正是在与蜀汉的战争中逐步掌握实权，逼迫张郃追击身亡，逐步清除异己最终发动高平陵之变，为司马家族夺取天下铺平了道路。