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中性粒細胞是最積極、最強力的免疫細胞之一。
在發生感染之後，它是第一批從血液中趕到發病組織的免疫細胞。
在對抗病原物的過程中，中性粒細胞也非常兇狠，可以吞噬病原物，可以釋放活性氧毒殺病原物，甚至還會通過自身的死亡來阻止病原物。
中性粒細胞會通過“自殺”對抗病原物這一現象，是科學家在2004年首次發現的[1]。簡單來說，在面對病原微生物的時候，活化的中性粒細胞會将核DNA釋放到細胞外，通過中性粒細胞胞外誘捕網（NET）捕獲并中和病原物[2]。
中性粒細胞胞外誘捕網示意圖[2]
既然DNA都釋放出去了，中性粒細胞肯定就死了，科學家把中性粒細胞的這種程式性死亡方式叫做NETosis[2]。一直以來，科學家都認為，NETosis和細胞凋亡是兩個獨立的死亡過程。
然而，由加州大學聖地亞哥分校Ben A. Croker和奧古斯塔大學Yangfang "Peipei" Zhu等領銜的研究團隊，近日在著名期刊《科學·進展》上發表了一篇重要研究論文[3]，挑戰了我們對細胞死亡的認知。
他們的研究表明，中性粒細胞的凋亡和NETosis不是毫無關系，而是兩個連續發生的死亡過程。簡單來說，中性粒細胞的凋亡會進一步引發NETosis。據了解，這也是科學家首次發現凋亡與NETosis之間存在關聯。
值得注意的是，在結合之前的研究成果之後，研究人員發現，在中性粒細胞中，多種死亡途徑（焦亡、壞死）都彙聚于NETosis。由于中性粒細胞的NET與惡性良性腫瘤和一些自身免疫疾病有關，這一發現可能帶來新的治療思路。
論文首頁截圖
細胞凋亡，大家一定都不陌生了。它是一種重要的程式性死亡方式，對于維持機體的穩定非常重要。
NETosis從發現至今也有近20年的曆史了，科學家已經知道了它的發生過程。簡單來說，在中性粒細胞中，打孔蛋白GSDMD（參與細胞焦亡）和MLKL（參與細胞壞死）會在中性粒細胞膜上打孔，導緻鈣離子流入細胞内；随後，肽酰基精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）就會被激活，而激活的PAD4會将組蛋白瓜氨酸化；這種變化會導緻DNA從組蛋白上解旋，随後DNA被擠到細胞外，形成NET，捕獲病原物[4]。
中性粒細胞的兩次死亡
為了探索細胞凋亡與NETosis之間的關系，Croker團隊首先用多種誘導凋亡物質刺激中性粒細胞。
結果他們發現組蛋白普遍被瓜氨酸化，這表明細胞凋亡與NETosis之間可能存在聯系。在敲除中性粒細胞的PAD4之後，組蛋白的瓜氨酸化現象就消失了。以上研究說明，凋亡确實與NETosis密切相關。他們還通過染色的方法，從中性粒細胞的形态學變化上證明了上述發現。
至于背後的分子機制，Croker團隊發現，凋亡的蛋白酶Caspases可裂解并激活打孔分子GSDME，這導緻鈣離子流入細胞内，誘發了NETosis。如果敲除編碼GSDME的基因，中性粒細胞雖然還可以啟動細胞凋亡，但發生NETosis的能力大幅減弱。
Ben A. Croker（右一）和Yangfang "Peipei" Zhu（右三）
總的來說，Croker團隊的研究表明，中性粒細胞的凋亡和NETosis不是兩個獨立的過程。中性粒細胞在啟動凋亡信号之後，就會逐漸凋亡；如果凋亡的中性粒細胞沒有被及時清除掉，就會啟動第二次死亡程式NETosis。
由于細胞凋亡是一種常見的程式性死亡途徑，且很多類型的細胞中都還有PAD酶，是以這一發現對其他細胞死亡的研究也具有啟發意義。此外，科學家已經發現NETosis與一些自身免疫疾病和惡性良性腫瘤有關，是以進一步探索背後的機制，或有助于開發出新療法。
參考文獻：
[1].Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385
[2].Thiam HR, Wong SL, Wagner DD, Waterman CM. Cellular Mechanisms of NETosis. Annu Rev Cell Dev Biol. 2020;36:191-218. doi:10.1146/annurev-cellbio-020520-111016
[3].Zhu YP, Speir M, Tan Z, et al. NET formation is a default epigenetic program controlled by PAD4 in apoptotic neutrophils. Sci Adv. 2023;9(51):eadj1397. doi:10.1126/sciadv.adj1397
[4].Souza FW, Miao EA. Neutrophils only die twice. Sci Adv. 2023;9(51):eadm8715. doi:10.1126/sciadv.adm8715
本文作者丨BioTalker