肥胖已經成為一種全球性“流行病”，現階段超重/肥胖已經成為嚴重影響人們身心健康的主要公共衛生問題。近年來，全球超重/肥胖的患病率逐年增長，根據世界衛生組織資料，2025年約五分之一的成年人将患肥胖，大陸超重/肥胖的患病率同樣不容客觀。
根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，大陸城鄉各年齡段居民超重/肥胖的患病率持續上升，超過二分之一的成年居民患有超重/肥胖，6歲以下、6-17歲的兒童和青少年超重/肥胖的患病率分别為10.4%和19%[1]。
我們知道，肥胖會導緻血脂異常、2型糖尿病、高血壓等一系列健康問題，同時，其也是部分癌症的影響因素之一。基于此，超重/肥胖俨然已經成為影響大陸居民身心健康的主要公共衛生問題。肥胖既是一種慢性疾病狀态，也是一種可防可控的慢性非傳染性疾病風險因素。
近年來，各國研究人員也正不斷研究有效的減重方式。近日，美國貝勒醫學院徐勇團隊與中南大學湘雅二院劉峰團隊合作，通過對小鼠模型進行研究，發現Grb10蛋白可以促進大腦中瘦素（Leptin）的活性，為開發基于Gro10的肥胖治療新方法奠定了基礎。該項研究的結果以“HypothalamicGrb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss”為題發表在Nature子刊Nature Metabolism上。
圖1 研究成果（圖源：[2]）
Leptin是一種由白色脂肪細胞分泌的激素，它向中樞神經系統傳遞代謝資訊，進而控制能量和葡萄糖穩定，Leptin或Leptin受體（LepR）的功能破壞将導緻病态肥胖和糖尿病。下丘腦刺鼠肽基因相關蛋白（AgRP）和阿黑皮素原（POMC）被認為是整合激素和營養信号以維持能量平衡的一級神經元。AgRP和POMC中均有LepR表達，瘦素給藥抑制AgRP神經元，激活POMC神經元。
生長因子受體結合蛋白（Grb10）參與調節代謝組織和器官中的多種生物過程，有研究表明其正向調節AgRP和POMC神經元中的瘦素信号，在維持能量穩态中起着關鍵作用。
在該項研究中，首先，通過免疫熒光試驗，研究人員發現87%的AgRP神經元表達Grb10。當AgRP神經元上的Grb10表達下降，會引起正常飲食下小鼠體重增加、能量消耗減少，同時小鼠血清瘦素水準增加。當AgRP神經元上的Grb10過表達，會引起小鼠體重降低、能量消耗增加，同時血清瘦素水準降低。這表明，Grb10在AgRP神經元中通過增加能量消耗阻止體重增加。
圖2 AgRP神經元上Grb10表達下降促進肥胖（圖源：[2]）
為了闡明AgRP神經元中的Grb10是否影響體内瘦素敏感性，研究人員進一步實驗。他們發現接受連續3天瘦素治療的小鼠攝食量明顯下降，引起體重降低。而且，Grb10在AgRP神經元中的過表達顯著增強了瘦素誘導的厭食症，增加小鼠體重減輕程度。這些結果表明Grb10在AgRP神經元中增強了瘦素敏感性。研究人員還發現，Grb10通過KATP通道的打開增強瘦素抑制AgRP神經元活動能力。
圖3 AgRP神經元中的Grb10增強瘦素敏感性（圖源：[2]）
既往研究表明瘦素可通過誘發ATP敏感的鉀離子通道電流抑制AgRP神經元的興奮，通過電生理實驗發現AgRP神經元上的Grb10過表達後明顯增強瘦素激活的ATP敏感的鉀離子通道，而鉀離子通道抑制劑則可以阻斷這一興奮過程。基于此，我們認為，AgRP神經元上的Grb10是通過ATP敏感的鉀離子通道，增強瘦素對AgRP神經元的抑制作用，進而起到降低體重的作用。
接着，研究人員發現Grb10在95%的POMC神經元和80%的LepR+ POMC神經元中表達，他們發現當敲除小鼠POMC神經元上的Grb10後，沒有引起正常飲食下小鼠的體重及攝食量變化，但卻加速高脂飲食小鼠體重增加、脂肪量增加、攝食量增加，血清瘦素和胰島素水準升高。在通過增加POMC神經元中Grb10的表達後，小鼠體重降低、脂肪量降低、攝食量減少、能量消耗增加，血清瘦素水準下降，糖耐量和胰島素敏感性改善。
圖4 敲除POMC神經元上的Grb10促進肥胖（圖源：[2]）
對小鼠進行3天的生理鹽水或瘦素治療，以驗證Grb10參與POMC神經元的瘦素反應。結果表明，瘦素治療抑制了小鼠體重增加、攝食量增加，小鼠POMC神經元中Grb10的過表達增強了瘦素在高熱量飲食4周後抑制食欲和體重的能力。通過雙免疫熒光技術檢測，發現POMC神經元中的Grb10有助于在高脂飲食暴露的情況下保留瘦素敏感性。
進一步實驗發現，在敲除POMC神經元上的Grb10之後，瘦素引起的瞬時受體電位通道（TrpC）電流減弱，而在POMC神經元上的Grb10過表達之後，TrpC通道電流增強，這表明Grb10通過TrpC增強瘦素對POMC神經元的興奮性作用。
通過以上研究，發現Grb10是瘦素信号的正向調節因子。Grb10在AgRP神經元中的破壞和過表達分别促進和減少了小鼠的體重增加，這主要是通過改變能量消耗實作的；Grb10在POMC神經元中的過表達可促進小鼠體重減輕。這表明，Grb10在AgRP和POMC神經元中分别以不同的表達機制增強瘦素對食物攝入量和體重的抑制作用。Grb10通過KATP電流放大瘦素誘導的AgRP神經元抑制，并通過TrpC通道激活POMC神經元。
瘦素通過抑制食欲和增加能量消耗以控制體重增加，使其成為潛在的肥胖治療靶點。由于存在瘦素抵抗作用，循環中的瘦素水準很高，但外源性瘦素不能抑制食欲和體重，故此一直沒有得到廣泛應用。基于以上研究成果，Grb10可以作為瘦素敏感劑，以增強瘦素對體重的抑制作用，或許可以為減肥治療帶來一種全新的選擇。
參考資料：
責編|木子久
校對|風立宵
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參考資料：
[1]中國超重/肥胖醫學營養治療指南（2021）[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2021,13(11):1-55.
[2]Liu H, He Y, Bai J, et al. Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss. Nat Metab. 2023 Jan 2. doi: 10.1038/s42255-022-00701-x. Epub ahead of print. PMID: 36593271.
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