新冠病毒，學名嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2），繼承了它兄弟SARS病毒的衣缽禍害人間，并且将波及範圍擴充到了全世界。
現在是疫情爆發的第3年，我們對新冠越來越熟悉，而随着疫苗的普及、毒株的變化，新冠的緻死率也在不斷下降。但我們仍然很難與新冠共存，這和新冠“後遺症”脫不開關系，胸痛心悸、肌肉萎縮、容易疲憊[1]……一位BBC記者甚至自述44歲的她感染新冠16個月後“像一個80多歲的老人”[2]。
那麼感染新冠真的會讓人變老嗎？4月19日發表在頂級期刊《Nature》子刊《Nature Communication》上大陸科學家的一篇研究給出了肯定答案，新冠病毒感染會讓患者衰老加速[3]！
新冠病毒感染會加速表觀遺傳衰老
該研究采集了受試者的血液樣本，包括232名健康個體、194名非重症新冠患者和213名重症患者，用五款表觀遺傳時鐘來檢測表觀遺傳年齡（生理年齡），并據此計算同樣反映衰老情況的端粒長度。這是因為兩者是從不同層面反應細胞衰老，并且通過表觀遺傳年齡估算的結果比平均端粒長度更适合顯示衰老相關變化[4]。
最後得出的結果基本一緻：與健康個體相比，新冠患者的表觀遺傳年齡增長速度和端粒損耗速度都顯著加快，而且這種衰老加速現象同時存在于年輕人和老年人中[3]。
圖注：五款表觀遺傳時鐘顯示生理年齡增長加速，端粒損耗加快
接着研究者們繼續對比健康、非重症和重症三種情況，發現新冠的嚴重程度與衰老加速程度有關：随着疾病嚴重程度上升，表觀遺傳衰老的速度越來越快[3]！
衰老加速背後
那為什麼新冠感染會加速衰老呢？
首先是由于新冠病毒能夠通過其表面分布的刺突蛋白“觸手”與細胞表面血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體結合，進入宿主細胞，而ACE2受體分布廣泛，免疫細胞表面也有這種受體，是以新冠病毒或許能夠直接損傷免疫細胞，促進免疫衰老[5]。
圖注：新冠病毒SARS-CoV-2
其次是發炎反應——衰老的重要标志之一。
一方面，由于ACE2具有抗炎作用，損害它的受體會導緻機體抗炎能力下降，讓體内發炎反應增加[5]。
另一方面，機體對新冠病毒的反抗也會加重發炎反應。位于線粒體上的視黃酸誘導基因1樣受體可以檢測到新冠病毒，發出信号增加促炎因子。對抗病毒感染的主力軍——T細胞，也會在釋放裂解酶、降解受感染的細胞和病毒基因組的細胞毒性CD8+細胞不能消除病毒時，促使CD4+效應細胞釋放細胞因子誘導更強的發炎反應[5]。
此外，為了應對病毒感染，機體會升高纖溶酶原激活物抑制劑1的水準，中和宿主細胞上被刺突蛋白策反、讓病毒進入細胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），進而降低新冠病毒的感染性。然而纖溶酶原激活物抑制劑1是一種衰老标志物，它會增加血栓栓塞和凝血障礙的風險，還會和另一種衰老标志物TGF-β形成循環：TGF-β響應發炎反應而增加，提高纖溶酶原激活物抑制劑1的表達，然後進一步提高TGF-β的水準，不斷推動機體衰老[5]。
圖注：新冠病毒進入宿主細胞過程，來自Nature Portfolio
新冠感染對壽命的影響嚴重嗎？
但是新冠對壽命的影響真的很嚴重嗎？未必。
大陸科學家的這篇研究沒有明确說明新冠感染會讓患者衰老的速度變快多少，并且研究者選擇的血液樣本基本都是來自西班牙地區2020年3月到9月的患者，病毒毒株不是目前流行的奧密克戎[3]。3月16日頂級期刊《柳葉刀》子刊報道，奧密克戎感染出現重症的風險更低。這可能意味着對衰老速度的影響也更小[6]。
圖注：《柳葉刀》（The Lancet）3月16日報道[5]
值得注意的是，大陸科學家們進一步對比了6例未感染者和6例患者，并且根據發炎标志物和呼吸通氣的需求，區分了新冠感染的加重和恢複階段，發現不同階段衰老速度不同[3]。
通過表觀遺傳時鐘之父發明的Horvath時鐘，他們測得生理年齡增長在疾病的增量-重症期和複雜期持續加快，而在康複期減緩（如圖a），盡管衰老速度仍快于未感染時期。而Hannum和PhenoAge時鐘也得到了類似的結果，它們顯示增量-重症期出現衰老加速，而複雜期和康複期加速減緩[3]。
圖注：橫坐标從左到右分别為未感染、增量-重症期、複雜和康複期，可見Horvath、Hannum和PhenoAge表觀遺傳時鐘都表現出感染初始階段的衰老加速和疾病後期的加速減緩
而針對單一個體的疾病發展階段與衰老狀态的關聯研究也同樣證明了該點：疾病初始階段表現出衰老加速，而在後期出現了部分逆轉。種種迹象表明，新冠對壽命的影響或許是可以恢複的！這讓我們能夠抱有更樂觀的态度。
圖注：6例患者疾病的不同階段表觀遺傳年齡和端粒長度的變化，與6例未感染者進行對比
抗衰抗疫一回事？
衰老和新冠的雙向關系，即衰老會提高新冠的感染率和嚴重程度，新冠也會加速衰老，讓抗衰和抗疫在一定程度上成了一回事。
科學家們發現，很多抗衰老藥物能在對抗病毒感染中起作用。比如雷帕黴素，研究發現它可以加強老年人對流感疫苗的反應，讓疫苗起到更好的效果，同時提高他們的抗病毒免疫，而且它能夠充當蛋白質合成抑制劑，目前已被證明能夠抑制傳播最廣的艾滋病病毒亞型HIV-1的複制[7-8]；
又比如糖尿病一線用藥、同時也是抗衰神藥的二甲雙胍，很多病毒的複制依賴于脂肪酸的合成，是以二甲雙胍能通過抑制脂肪酸合成來幹擾病毒複制和宿主-病毒間的互相作用[9]；
還有氯喹相關的化合物，它能夠抑制衰老标志物β-半乳糖苷酶，也是預防和治療新冠的候選藥物，不過在老年人中的療效和安全性需要更多資料保障[10]。
這些抗衰老藥物和具有潛在抗衰老作用的抗病毒藥物具有對抗新冠的潛力，并且有研究認為它們或許能夠防止新冠後的衰老加速和疾病累積[5]。這再一次向人們重申，衰老才是各種年齡相關疾病的最大危險因素。
抗衰繼續，抗疫也還在繼續，相比之下，後者取得完全勝利的可能性還要更大。既然在科學家們的努力下，我們能夠發現許許多多抗衰幹預方式，通過科學的方式對抗死亡，又有什麼理由打不赢抗疫之戰呢？
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參考文獻
[1]Bairy, L. K., & Bhat, R. (2021). LONG TERM COMPLICATIONS OF COVID-19. International Journal of Medical and Biomedical Studies, 5(2). https://doi.org/10.32553/ijmbs.v5i2.1710
[2]BBC News 中文. (2021, July 24). 新冠長期“後遺症”：BBC記者親身經曆 講述如何應對. https://www.bbc.com/zhongwen/simp/science-57914413
[3]Cao, X., Li, W., Wang, T., Ran, D., Davalos, V., Planas-Serra, L., Pujol, A., Esteller, M., Wang, X., & Yu, H. (2022). Accelerated biological aging in COVID-19 patients. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29801-8
[4]Lu, A. T., Seeboth, A., Tsai, P. C., Sun, D., Quach, A., Reiner, A. P., Kooperberg, C., Ferrucci, L., Hou, L., Baccarelli, A. A., Li, Y., Harris, S. E., Corley, J., Taylor, A., Deary, I. J., Stewart, J. D., Whitsel, E. A., Assimes, T. L., Chen, W., . . . Horvath, S. (2019). DNA methylation-based estimator of telomere length. Aging, 11(16), 5895–5923. https://doi.org/10.18632/aging.102173
[5]Salimi, S., & Hamlyn, J. M. (2020). COVID-19 and Crosstalk With the Hallmarks of Aging. The Journals of Gerontology: Series A, 75(9), e34–e41. https://doi.org/10.1093/gerona/glaa149
[6]Sheward, D. J., Kim, C., Ehling, R. A., Pankow, A., Castro Dopico, X., Dyrdak, R., Martin, D. P., Reddy, S. T., Dillner, J., Karlsson Hedestam, G. B., Albert, J., & Murrell, B. (2022). Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) variant: a cross-sectional study. The Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00129-3
[7]Mannick, J. B., Morris, M., Hockey, H. U. P., Roma, G., Beibel, M., Kulmatycki, K., Watkins, M., Shavlakadze, T., Zhou, W., Quinn, D., Glass, D. J., & Klickstein, L. B. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Science Translational Medicine, 10(449). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaq1564
[8]Roy, J., Paquette, J. S., Fortin, J. F., & Tremblay, M. J. (2002). The Immunosuppressant Rapamycin Represses Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(11), 3447–3455. https://doi.org/10.1128/aac.46.11.3447-3455.2002
[9]Moser, T. S., Schieffer, D., & Cherry, S. (2012). AMP-Activated Kinase Restricts Rift Valley Fever Virus Infection by Inhibiting Fatty Acid Synthesis. PLoS Pathogens, 8(4), e1002661. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002661
[10]Sargiacomo, C., Sotgia, F., & Lisanti, M. P. (2020). COVID-19 and chronological aging: senolytics and other anti-aging drugs for the treatment or prevention of corona virus infection? Aging, 12(8), 6511–6517. https://doi.org/10.18632/aging.103001