作為衰老科學研究中的經典靶點之一，mTOR，無疑是聚光燈下的焦點，而得到大量試驗證明、可有效調控mTOR信号的雷帕黴素，自然也是被冠上了“延壽藥”、“續命藥”等華貴的稱号。
然而，“是藥三分毒”，長期以來，以“安全、有效幹預衰老”為目的，學界一直在嘗試探索更優的雷帕黴素使用方法。近期，一項正處于預印階段的最新研究，似乎為我們提供了一個全新的思路。
本月21日，德國馬普衰老研究所主管、衰老領域頂級科學家Linda Partridge教授團隊突破性發現，僅需在模式生物果蠅、小鼠的生命早期短暫施用雷帕黴素，即可有效增加細胞自噬，收獲與長期使用藥物相同的延壽效果[1]。
對于此次雷帕黴素的全新報道，時光派也極為榮幸邀請到作者之一陸炯明博士開展點評，分享内容詳見文末。
圖注：該項突破性發現目前正以預印本形式公開
雷帕黴素：
複活節島的神秘來客
在茫茫的南太平洋海域上，有着這樣一座神秘的孤島：島上林立着衆多巨型石像，散布着大量刻滿奇異圖案的木闆，但這些物件緣何而來，又代表着什麼，至今仍是未解之謎。
長久以來，被這種極具誘惑的未知所吸引，衆多探險者們前赴後繼前往複活節島，其中自然也不乏一些學者。興許真可能是某種玄妙的力量，造就了島上得天獨厚的環境，從複活節島帶回的土壤樣本内吸水鍊黴菌中，科學家們分離出一種可抗真菌的化合物，并用島嶼的别名“雷帕島”，給它起了個還算恰如其分的名字“雷帕黴素”。
之後的研究中，雷帕黴素被意外發現具有免疫抑制功能，并在1999年，被FDA（美國藥品監督管理局）正式準許上市，作為器官移植後的抗排異藥物使用。2009年，雷帕黴素被制藥巨頭輝瑞(Pfizer)收購，取商品名為西羅莫司。
就是這樣一個抗排異藥物，随着更多機制層面科學研究的湧現，學者們發現，雷帕黴素可通過調控生物體内物質代謝、細胞生長相關的重要通路——mTOR，顯著延長果蠅、線蟲、小鼠等一系列模式生物的壽命[2]，甚至是在生物體已“無力回天”的老年時期使用，效果依然相當不錯[3-6]。
圖注：從小鼠約20個月後開始喂食雷帕黴素，也能顯著延長其中位壽命。圖源[6]
然而，無論實驗資料亮眼得多麼鑼鼓喧天，雷帕黴素免疫抑制劑的底色從未被改變。長期或高劑量使用雷帕黴素，血小闆減少以及傷口愈合能力、胰島素敏感性、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常見、無法被忽視的副作用[7]。
如此“抗衰神藥”已在手，我們自然是要想辦法最大程度降低它的副作用。于是，研究人員們首先瞄向了藥物劑量，在目前完成的兩項雷帕黴素與衰老相關的人體臨床結果中，已證明了低劑量雷帕黴素使用的安全性[8, 9]。下一步，探索藥物使用方法中的給藥時間，或許會是另一個重要的突破口。
用得多不如用得巧！
生命早期短暫使用，
延壽效果受益終生
身處歐洲大陸基礎科研實力最強院所之一的德國馬普衰老研究所，Linda Partridge教授及其團隊也關注到雷帕黴素實際使用中的問題，并嘗試探索間斷性給藥，以期得出更安全有效的高“成本效益”雷帕黴素應用政策。
在綜合考慮多因素後，研究人員們嘗試在果蠅剛成年後，就對其使用雷帕黴素。他們驚喜的發現，僅需15天使用雷帕黴素(200μM)，就能達到與長期用藥幾乎完全不差的延壽效果。
并且，後續試驗還表明，在生命早期短暫使用雷帕黴素，能夠通過降低腸道細胞損傷、減緩上皮細胞的更新周期，防止與衰老相關的腸道幹細胞耗竭、發育不良與屏障功能喪失，對腸道産生持久的保護，久到效果完全不輸長期給藥，身體仿佛形成了對雷帕黴素的“記憶”。
圖注：在果蠅成年早期進行短暫的雷帕黴素治療，可延長壽命并保持腸道功能，且與長期治療沒有差别
而這種對雷帕黴素形成“長期記憶”的能力，也并非果蠅一家獨有，當試驗對象更換成哺乳動物小鼠時，仍然神話繼續。從小鼠3個月大起（此時小鼠剛成年），對其進行3個月短暫雷帕黴素治療(14ppm)，對比長期用藥組，同樣發現兩組間無差别的改善效果：與衰老相關的腸道通透性改變被逆轉，腸道上皮細胞再生能力得以維持。
圖注：短期雷帕黴素治療可維持腸道屏障功能與再生能力，療效與小鼠長期治療相同
解鎖“雷帕黴素記憶”密碼：
增強自噬、提升特定酶表達
隻需在成年後早期短暫使用，即可獲益終生，這一發現，可以說為雷帕黴素的實際抗衰應用提供了新途徑。那麼，雷帕黴素的短期使用為何能形成長期療效，其中關鍵調控因素又是什麼呢？
借助特定果蠅模型，研究人員們首先排除了mTOR通路下遊的直接靶标核糖體蛋白S6K[10]，發現即使過表達S6K蛋白，也不會激活mTORC1（mTOR複合物之一，特征是包含蛋白Raptor而不是Rictor），影響雷帕黴素短暫使用後的長期療效。
接下來，學者們又将目光轉向了mTOR通路中的另一關鍵因素——自噬，這次他們發現，即便是停用藥物後10天（雷帕黴素使用15天），果蠅腸道内仍能保持較高的細胞自噬通量，短期雷帕黴素的使用持續激活了自噬過程。
圖注：短期雷帕黴素治療誘導了持久的自噬激活
并且，當人為阻斷腸道細胞自噬過程後，無論短期使用或慢性給藥，雷帕黴素曾經的延長壽命、增強腸道屏障等衰老改善效果都不複存在，同時，“雷帕黴素記憶”也被完全消除。
圖注：相比對照組，自噬過程被消除的果蠅無法從使用雷帕黴素中獲益
而進一步蛋白質組學上的分析，也最終揭示了“雷帕黴素記憶”的另一關鍵因子。成年早期短暫使用的雷帕黴素，促使果蠅腸道内蛋白質組發生了長期顯著變化，其中，參與碳水化合物、己糖代謝的蛋白質高度富集，尤其是溶酶體中的α-甘露糖苷酶V(LManV)。
圖注：雷帕黴素誘導了果蠅腸道内蛋白質組的顯著變化
這種存在于溶酶體中，調節糖降解途徑[11]的關鍵酶，可協同自噬，共同促進溶菌酶的分泌[12, 13]，改善了腸道衰老特征。
圖注：LManV的持續增加誘導了短暫雷帕黴素治療後的自噬升高與腸道健康持久改善
至此，“雷帕黴素記憶”之謎終被解開：機體在成年早期短暫使用雷帕黴素，能夠長期激活體内腸道細胞的自噬，并通過長效增加溶酶體中α-甘露糖苷酶V表達，最終改善了老化腸道的結構和功能，起到了與長期使用藥物相同的延壽功效。
時光派點評
“短期使用、療效久久”，光是這一個發現就足以讓人興奮，而對比長期使用下，兩者無差别的改善療效，更是讓人眼前一亮，若再聯系上雷帕黴素這類長期使用可能存在一定健康隐患的藥物，此次研究的發現便愈顯彌足珍貴。而這些模式生物中得到科學規律能否最終指導人類用藥，或許不久後的人體臨床試驗會告訴我們。
研究由馬克斯普朗克衰老生物學研究所和倫敦大學學院遺傳、進化與環境系健康老齡化研究所Linda Partridge教授主導，Paula Juricic為第一作者，Nature Aging首刊發文作者、中國學者陸炯明也位列作者名單。
作者點評
陸炯明
///
目前在德國馬普衰老研究所開展博士後工作，師從該所建所所長、英國皇家協會副主席Linda Partridge教授，主攻營養與衰老的相關研究。
“
該研究極大地拓展了人們對雷帕黴素作為“延壽藥”在不同年齡段作用的了解。與飲食限制相比，它不論在老年還是成年早期，都有更持續的健康長壽效果。同時，我們應該指出，該研究的理論指導意義遠大于其具體的實踐意義。因為在成年早期就使用健康衰老的幹預措施（比如使用雷帕黴素），在衰老領域研究領域，也并不被大家鼓勵。但是，這個研究非常清楚地告訴我們，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能會得到意想不到的長期健康效果。
”
—— TIMEPIE ——
這裡是隻做最硬核續命學研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿隻為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關注與分享，抗衰路上與你并肩同行！