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世界衛生組織（world health organization，WHO）在2018年釋出的全球結核病報告顯示：截止至2017年，全球約有1000萬例新發結核病患者，其中約48.4萬例為新發耐利福平結核病（rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB）患者，而其中78％的患者為耐多藥結核病（multidrug- resistant tuberculosis，MDR-TB）；6.2％的MDR-TB患者為廣泛耐藥結核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）。中國是MDR-TB和RR-TB高發國家之一，每年約有5.7萬例新發MDR-TB病例，但其治愈率僅為54%；每年約有3.7萬例新發RR-TB病例，然而其治愈率低于62%。在此背景下，MDR/RR-TB的治療是大陸乃至全球結核病控制的重點與難點。
貝達喹啉（bequiline）是自1971年以來市場上準許的第一種新的抗結核藥物。貝達喹啉是WHO 2020年釋出的《耐藥性結核病綜合治療指南》、中國結核病協會2019年釋出的《耐藥性結核病化學治療指南》以及中國醫學會結核病分會釋出的《耐多藥和耐利福平結核病治療專家共識（2019年版）》中的A類藥物。貝達喹啉于2020年1月被大陸食品藥品管理局準許進入中國市場。為了更合理地使用貝達喹啉這一國内市場上唯一的新藥，筆者總結了貝達喹啉的臨床應用和研究進展。
一、貝達喹啉的分子結構及作用機制
貝達喹啉化學名稱為（1r，2s）-1-（6- 溴 -2- 甲氧基 -3- 喹啉）-4-（二甲氨基）-2-（1- 萘基）-1-苯基-2-丁醇，式為C32H31Bn2O2 C4H4O4，相對分子品質為671580。
貝達喹啉是一種代表性的二芳基喹啉類藥物，通過抑制結核分枝杆菌（MTB）的三磷酸腺苷（ATP）合成而發揮抗MTB的作用。貝達喹啉可與ATP合酶寡聚體C結合，影響ATP合酶質子泵的活性，阻斷ATP的合成，進而阻斷結核杆菌的 ATP能量供應，起到抗菌殺菌作用。由于貝達喹啉的作用機制不同，對傳統的抗結核藥物沒有交叉耐藥性，并且對敏感、耐藥和休眠菌株具有很強的抗菌活性。
二、貝達喹啉在MDR/RR-TB治療中的現狀
2012年，貝達喹啉被美國食品和藥物管理局（FDA）準許用于治療MDR/RR-TB。随後，美國疾病控制和預防中心(CDC)和WHO釋出了指導方針——在沒有其他有效的治療方法的情況下，貝達喹啉可作為MDR-TB聯合治療的一部分。來源于多個國家的臨床資料支援了這一指導方針。此外，2018年WHO将抗結核藥物重新分類，貝達喹啉被列為MDR/RR-TB長期治療的首選藥物。2018年，中國醫學會結核病分會組織專家就新型抗結核藥貝達喹啉的臨床應用達成專家共識。
三、貝達喹啉的适應症及其臨床應用
目前，貝達喹啉的适應症是基于兩項IIb期臨床試驗制定的，其目标人群是MDR/RR-TB患者。
1.MDR-TB：正常藥物未能構成有效化療方案，如A、B、C組對藥物或二線抗結核藥物中吡嗪酰胺的體外耐藥性，或出現藥物不良事件，耐受性差，或禁忌症。
2.RR-TB：當正常藥物無法組成有效化療方案時，如體外耐藥或藥物不良事件，A、B、C組二線抗結核藥物中吡嗪酰胺耐受性差或禁忌症。
3.XDR-TB：當加入貝達喹啉後能組成有效化療方案時，方可應用。
1.貝達喹啉在MDR-TB和（或）RR-TB長期治療中的應用評價
在2018年發表于《柳葉刀》（Lancet）雜志上的一篇荟萃分析(Meta analysis)中，作者從Medline、Embase 和 Cochrane Library等資料庫中篩選了2009年1月1日至2016年4月30日期間使用貝達喹啉治療MDR-TB的觀察性和實驗性文章。總計從25個國家的50項研究中選擇了12030名患者。分析結果表明，貝達喹啉可降低初次治療失敗和複發的危險，調解後的優勢比為0.10（95％ CI：0.05～0.14）；殒命危險調解後的優勢比為-0.14（95％ CI：-0.19～-0.10）。該研究結果表明，含有貝達喹啉的長期治療方案可進一步提高治療成功率，降低病死率，進而奠基其在治療MDR/RR-TB中的優勢地位。
2. 貝達喹啉在MDR-TB和（或）RR-TB短期治療中的應用評價
目前世界上有幾種含貝達喹啉的短期治療方案。根據南非結核病項目的資料，世界衛生組織評估了含有貝達喹啉的總口服短期化療方案。南非的方案是4 ~ 6 BDQ-LFX/MFX-ETO-EMB-PZA-INHH-CFZ/5 LFX/MFX-CFZ-PZA-EMB（BDQ:貝達喹啉；Lfx:左氧氟沙星；Mfx:莫西沙星；埃托奧:埃塞俄比亞人；EMB:乙胺丁醇；PZA:吡嗪酰胺；異煙肼:大劑量異煙肼；Cfz:氯丙嗪）。結果表明，貝達喹啉能顯著提高耐多藥結核病患者的治療成功率，顯著降低失訪率。上述方案适用于既往未接觸過二線藥物且已被證明對氟喹諾酮類藥物敏感的患者。無論患者是否感染艾滋病病毒，治療結果都是相似的。但由于缺乏資料，需要在實驗條件下及時評估上述方案的有效性、安全性和耐受性。而且時間短，這種方案還沒有得到廣泛應用。
3.總結
WHO于2020年釋出的《耐藥結核病整合指南》推薦使用貝達喹啉的3種規範化治療方案（1）治療MDR／RR-TB全口服短程治療；（2）治療MDR/RR-TB的個體化、長程治療；（3）治療XDR-TB。對于确診為MDR/RR-TB的患者，如果他們符合某些條件（即在使用本計劃所包括的二線抗結核藥物前不超過一個月，可以排除對氟喹諾酮類藥物有耐藥性的患者，沒有播散性結核病，也沒有嚴重的肺外結核病），建議使用貝達喹啉9~12個月；建議用含有貝達喹諾酮類藥物的口服制劑取代含有貝達喹諾酮類藥物的标準短程注射劑。目前大多數正在進行的MDR/RR-TB臨床試驗都是貝達喹啉的口服方案，療程6-9個月，短期治療方案是MDR/RR-TB的未來治療趨勢。
四、貝達喹啉的用法及用量
貝達喹啉作為MDR-TB聯合治療的一部分，其有效成分二芳基喹啉可用于治療分枝杆菌。MDR-TB可能會持續24周，期間需要多種藥物治療（至少使用四種其他藥物）
第1~2周: 400mg口服，每日一次，連續服用2周。第3~24周：200mg 口服，每周3次，連續服用22周。
五、貝達喹啉的不良反應及安全性
1.不良反應
> 10％：惡心（38％），關節痛（32.9％），頭痛（27.8％）。
1-10％：轉氨酶升高（8.9％），血澱粉酶增加（2.5％）。
2.安全性
有研究表明，富馬酸貝達喹啉片存在導緻轉氨酶升高及QT間期延長的風險，但其發生率較低。一項大樣本隊列研究表明，未見轉氨酶升高病例，QT間期延長發生率為13. 33%，但經重複心電圖确定 QTc＜500 ms，未中斷治療。且兩組不良反應總發生率差異也無統計學意義。由此可見，富馬酸貝達喹啉片的應用雖存在一定 QTc 延長、轉氨酶升高等風險，但并未顯著增加治療不良反應風險。一項來自美國的中期分析隊列研究也指出，富馬酸貝達喹啉片雖具有普遍QT間期延長現象，但患者總體耐受性良好，安全性好。
六、貝達喹啉上市後價格及醫保政策
在中國上市的貝達喹啉原研藥是由美國強生公司（Janssen-Cilag International N.V.）研制的，其商品名稱為斯耐瑞（Sirturo），藥劑規格為100mg/片，188片/瓶（盒）。
2018年，在新的抗結核藥物引進和保護工程的支援下，大陸符合條件的患者獲得了貝達喹啉贈藥。這一舉措不僅使患者受益，而且為醫生進一步應用該藥物提供了更多的經驗。從2020年4月起，國家協定的27種藥品暫定為門診特定藥品，并納入醫療保險門診報帳範圍，其中就包含貝達喹啉。目前報帳地區有限，可選擇其他的管道。
七、總結與展望
近年來，含有貝達喹啉的各種化療方案被用于MDR/RR-TB及XDR-TB，成功率高，安全性好。貝達喹啉的臨床應用越來越廣泛，大陸在該藥物的使用方面也有一定的經驗。大陸通過TMC207-C209的臨床研究項目及“抗結核新藥引入和保護項目”的推廣，實作了廣大患者和臨床醫生的雙赢。但貝達喹啉與其他藥物的最佳組合、與新藥的組合、短期方案的使用、耐藥性的監測和預防、特殊人群和肺外結核的使用，以及使用6個月以上的藥物的療效和安全性，還需要進一步研究和探讨。
參考文獻
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