反複流産是生殖健康的一個重要問題，影響到1-5%的夫婦。這篇文章的目的是總結目前關于複發性流産遺傳原因的知識。介紹了與複發性流産有關的最常見的父母遺傳疾病（核型異常、隐性疾病攜帶者狀況、顯性疾病和血栓形成）以及對其他可能遺傳原因的研究。
這篇綜述還闡明了胚胎/胎兒基因組的變化可能導緻流産，并讨論了用于評估流産材料的方法以及它們的優點和缺點。了解流産的遺傳背景對預後以及以後懷孕的産前診斷的潛在計劃都很重要。
介紹
流産是懷孕最常見的并發症。雖然據估計，它可以終止10-15%的臨床診斷妊娠，但實際數字可能高出4-5倍。英國皇家婦産科學院(RCOG)認為反複流産是連續三次或三次以上的懷孕失敗，而美國生殖醫學學會将反複流産定義為至少兩次連續流産。反複流産是生殖健康的一個重要問題，因為據估計，有1-5%的夫婦會受到它的影響。它可能有遺傳和環境的雙重背景。
這篇文章的目的是總結關于複發性流産遺傳原因的目前知識，并讨論遺傳診斷在确定妊娠損失原因中的作用。遺傳原因可能涉及母親、父親或胎兒遺傳物質的改變。基因測試可以在父母雙方進行，也可以在流産材料（胚胎/胎兒）中進行。
父母遺傳物質的變化
導緻連續妊娠流産風險增加的父母遺傳物質的變化包括染色體核型異常、隐性和顯性疾病攜帶者狀态以及負責凝血和葉酸代謝的基因突變。父母之一中存在核型異常是已知的反複流産的最常見原因之一。最常見的為平衡染色體畸變，即在攜帶者中不引起臨床症狀，但可能誘發含有異常數量遺傳物質的異常生殖細胞的産生。
在反複流産的夫婦中，至少在3-5%的病例中有一方被證明是平衡的易位。最常見的是互相易位，由于倒置和羅伯遜易位不太常見。平衡染色體畸變攜帶者的狀況會增加妊娠流産的風險，以及孩子出生時染色體核型不平衡的風險。然而，除了一些罕見的情況外，大多數平衡染色體畸變的攜帶者都有很大幾率産生健康的後代。繼胎後再次流産的風險或出生時患有核型異常的風險因染色體畸變的類型而異。遺傳診斷是通過使用基于光學顯微鏡的正常細胞遺傳學方法評估兩個親本核型來進行的。
在父母雙方中，可能由于單基因隐性疾病的突變而誘發隐性疾病，尤其是當父母為近親時。Kedar等人描述的一例是先天性高鐵血紅蛋白血症。其他的例子包括導緻先天性關節攣縮或Smith-Lemli-Opitz綜合征的突變的攜帶狀态。有趣的是，Smith-Lemli-Opitz綜合征的發生率低于預期，這可能是由于婦産科醫生對與SLO綜合征相關的廣泛胎兒缺陷認識不足所緻。如果遺傳問題是常染色體隐性遺傳疾病，那麼在連續妊娠中再次出現異常的風險高達25％。但是，在實際的臨床實踐中，很難針對隐性疾病攜帶者的狀況進行診斷篩查。
另一類疾病由常染色體顯性疾病組成，這些疾病以高可能性（50％）轉移至後代。這些疾病的症狀可能會在後代加劇（預期），例如強直性肌營養不良症，這種疾病主要影響肌肉系統，與肌強直、肌肉僵硬、語言障礙和吞咽有關。肌強直可能導緻産科并發症，包括流産、早産、浮腫、子宮内胎兒死亡、長時間分娩或産程内出血。大多數情況下，在祖先中沒有觀察到這種症狀。例如，當家族史包括年輕時的白内障時，可懷疑為肌強直性營養不良。在這種情況下，評估胎兒發育尤為重要，因為這種疾病可能會随着後代中症狀的轉移而轉移，特别是從母親遺傳的情況下。胎兒超聲檢查可能顯示胎兒運動次數減少和吞咽障礙，導緻羊水過多和畸形足。盡管産婦症狀可能是離散的，但突變可能導緻胎兒死亡或死産。
在純合子突變的情況下，IUFD（宮内胎兒死亡）與父母雙方都存在常染色體顯性遺傳疾病有關，其中一個例子是軟骨發育不全。這種情況下，在父母中使用針對性的診斷方法是可行的，應該為他們提供全面的臨床檢查和血統分析，然後進行診斷性分子檢測。
與X染色體相關的遺傳性疾病可能導緻男性胎兒IUFD。這些疾病包括先天性Bloch-Sulzberger病，Goltz綜合征，Rett綜合征和Aicardi綜合征。由于這些綜合征非常罕見，是以目前不建議進行正常診斷檢查以進行篩查。
另一個導緻反複流産的原因是母體因子V基因G1691A (Leiden突變)和凝血酶原基因(G20210A突變)受損後的先天性血栓形成。對這些突變進行了深入的研究，該測試是反複流産正常診斷的一部分。就因子V而言，萊頓突變G1691A和T1328C突變在反複流産的發病機理中似乎都很重要，特别是在妊娠第7周之前觀察到的情況。然而，鑒定因子V基因(Leiden突變)和凝血酶原II基因多态性可能不足以篩查先天性血栓形成危險因素。産科失敗也可能是由基因決定的因子VII、因子XIII或纖維蛋白原活性紊亂引起的。但是，目前尚無研究報告能明确證明這些因素對複發性流産的影響。
複發性流産與父親先天性血栓形成之間存在關系。父本因子V Leiden突變與對照組相比，發生流産的風險高六倍。這種現象的機制尚未得到适當研究。
然而，其他研究報告顯示，至少有兩次流産史的女性與無妊娠流産史的女性相比，特定的血栓形成易感性突變的頻率沒有顯著差異。這可能表明，産科失敗可能取決于個體突變的總數，而不是個體基因突變的存在。
MTHFR基因(一種編碼參與葉酸代謝的蛋白質的基因)的突變對複發性流産的影響目前還存在争議。報告顯示高同型半胱氨酸血症與生殖失敗沒有關系。這可能是由于葉酸的補充，特别是在的前三個月。
其他研究已經解決了導緻産科衰竭的其他遺傳原因。其中一種與反複流産風險相關的疾病是肥胖。有證據表明BMI≥30 kg /m 是自然流産和反複流産的獨立危險因素。然而，有報道稱，即使是肥胖的遺傳傾向也與更大的複發性流産機率有關。
有過多次流産經曆的僧伽羅婦女在與肥胖相關的脂肪和肥胖相關基因(FTO)中的單核苷酸多态性(SNP) rs9939609等位基因變異顯著較高。
文獻：Kacprzak M , Chrzanowska M , Skoczylas B , et al. Genetic causes of recurrent miscarriages[J]. Ginekologia Polska, 2016, 87(10):722-726.