“老煙槍”不患肺癌的原因找到了！你有沒有這種“解毒基因”？

"一天一包煙，快活似神仙”是很多老煙民的現實寫照。吸煙或許是為了緩解焦慮和緊張，或許是為了交際以獲得群體接納，又或許是為了尋求刺激以提神心腦，但同時吸煙卻會造成軀體依賴性，影響身體健康。直覺來說，長期吸煙會誘發肺部細胞DNA突變，進而導緻肺癌。雖然70%與吸煙有關的肺癌死亡發生在高齡人群中，但仍有一大部分“老煙槍”未患肺癌，那麼這些“幸免于難”的“老煙槍”有何“超能力”呢？Nature子刊一項最新研究将為我們揭曉答案。

長期吸煙卻不患肺癌

源于限制基因突變的能力

2022年4月11日，美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院研究團隊在Nature Genetics發表題為“Single-cellanalysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relationto aging and smoking”的研究成果。研究發現，一些長期吸煙者可能具有某種限制DNA突變的強大能力，保護其不患肺癌。

圖1 研究結果（圖源：[1]）

吸煙者患肺癌的風險取決于吸煙劑量，但尚不清楚這種增加的風險是否取決于正常肺細胞中體細胞突變積累率的增加。在此項研究中，研究人員使用單細胞多重置換擴增（Single Cell Multiplex Displacement Amplification，SCMDA）技術對從14名11至86歲從不吸煙者和19名44至81歲吸煙者（吸煙均量為116包年）中收集的支氣管鏡檢查的肺細胞進行檢測，并生成了支氣管基底細胞（Proximal Bronchial Basal Cells，PBBCs）的單細胞全基因組體細胞突變譜，定量分析由漸進年齡和終生接觸煙草煙霧引起的單個支氣管上皮細胞的突變負荷，以剖析這兩個關鍵緻癌因素的各自影響。

結果發現

1、從不吸煙者PBBCs的累計突變随年齡增長而增加；

2、吸煙者PBBCs的累計突變也随年齡增長而增加，但突變速度顯著增加；

3、PBBCs細胞突變數量随着吸煙劑量的增加呈直線增高趨勢，進而使患肺癌的風險也在顯著增加。令人意外的是，當吸煙量達到23包年後，沒有觀察到突變率的進一步增加；

4、吸煙最多的人并不一定有最高的突變負荷，内在因素如通過提高DNA修複的準确性或通過對煙草煙霧的解毒來減少DNA損傷，進而抑制突變積累，降低肺癌風險。

注：包年是一種衡量一個人長期吸煙量的方法。它的計算方法是将每天吸煙的包數乘以該人吸煙的年數。例如，1包年等于每天抽1包，持續1年，或每天2包，持續半年，以此類推。

此項研究的主導者Jan Vijg博士表示：“PBBCs可以存活數年，甚至數十年，是以會随着年齡增長和吸煙積累突變。在所有的肺細胞類型中，肺上皮細胞是最容易癌變的。出現在吸煙多的人身上的基因突變抑制現象，為我們的研發指明了新方向。開發一種可以測量個體DNA修複能力或解毒能力的新型檢測方法，可能會為評估個體患肺癌的風險提供一種新途徑。”

吸煙危害的器官

肺部首當其沖

《中國吸煙危害健康報告》》指出吸煙成瘾是一種慢性疾病，稱為煙草依賴。雖然不是所有吸煙者都會産生煙草依賴，但吸煙者一旦發展為煙草依賴者則很難戒除，而長期吸煙對肺部有巨大危害。

1

肺癌

煙草中含有超過100種可緻癌物質，煙草煙霧中則有超過70種[2]。流行病學研究表明，肺癌發生、發展是遺傳與環境互相作用的結果，其中吸煙仍然是最大的危險因素。WHO在世界無煙日宣傳中提到，每年大約120萬人死于吸煙所緻的肺癌；與不吸煙者相比，吸煙者有高達22倍的風險更易患上肺癌[3]。

不吸煙的人患肺癌，很大一部分是因為長期暴露于煙草污染的環境中。在家或在工作場所接觸二手煙的非吸煙者，發生肺癌的風險增加了30%。世界範圍内超過50%的女性都暴露于環境煙草煙霧（Environmental Tobacco Smoke，ETS）之下，無論是病例對照研究還是隊列研究，ETS與女性肺癌關系的暴露劑量反應表明，大劑量暴露于ETS特别是暴露于ETS超過20年，是ETS導緻女性肺癌的主要風險決定因素[4]。

2

慢性呼吸系統疾病

煙草煙霧是一種有毒微粒，含有尼古丁等化學物質，具有活性氧化劑作用，到達氣體交換區後可誘導發炎，具有基因毒性作用，誘導上皮細胞以及内皮細胞激活，引起炎性細胞因子和趨化因子的分泌，再次招募免疫細胞到肺間隔區域包括肺小氣道、肺大氣道和肺實質，導緻巨噬細胞和成纖維細胞的激活，最終導緻肺間質纖維化，引起一系列慢性呼吸系統疾病[5]。

吸煙是慢性阻塞性肺病的主要原因，慢性阻塞性肺疾病指充滿膿液的黏液在肺部積聚，導緻痛苦的咳嗽和呼吸困難。由于煙草煙霧可顯著減緩肺部發育，是以年輕時便開始吸煙的人罹患慢性阻塞性肺病的風險尤其高。煙草還會加劇哮喘，而哮喘會限制活動并導緻殘疾。盡早戒煙是減緩慢性阻塞性肺病發展和改善哮喘症狀的最有效治療方法。

3

肺結核

肺結核是累及呼吸系統的慢性傳染性疾病，常見的臨床症狀如發熱、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦、呼吸困難、胸痛、咯血等會引起患者生活品質的下降和社會行為能力的減退。吸煙會導緻結核分枝杆菌感染，這種感染與吸煙年限、吸煙強度呈明顯相關性。二手煙暴露也會增加結合結核分枝杆菌感染及肺結核發病的風險。

吸煙增加結核分支杆菌感染及結核病發病風險的機制暫不明确，有學者認為吸入煙霧可引起呼吸上皮細胞纖毛受損，影響呼吸系統對結核分枝杆菌的清除進而導緻結核分枝杆菌感染。也可能與香煙煙霧提取物引起支氣管肺泡發炎、調節免疫分子的表達有關[6]。但吸煙會增加肺結核患者的傳染性，加重社會負擔卻是不争的事實。

衆所周知，吸煙對健康具有負面影響，但抱有僥幸心理，賭自己有“解毒基因”的人不在少數。更有部分人選擇性忽視，以少數“幸存者”為例解釋吸煙的合理性，卻忽略了更多因為吸煙而失去健康甚至失去生命的案例。人生短短幾十年，要品質、數量還是二者得兼，選擇權就在您的手裡！

撰文|文競擇

排版|文競擇

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參考資料：

[1]Huang Z, Sun S, Lee M, et al. Single-cell analysis of somaticmutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):492-498. doi: 10.1038/s41588-022-01035-w. Epub 2022Apr 11. PMID: 35410377.

[2]本刊編輯部.無煙生活健康中國[J].中華全科醫學,2022,20(03):374.

[4]Ni X, Xu N, Wang Q. Meta-Analysis and Systematic Review in Environmental Tobacco Smoke Risk of Female Lung Cancer by Research Type. Int J Environ Res Public Health. 2018 Jun27;15(7):1348. doi: 10.3390/ijerph15071348. PMID: 29954105; PMCID: PMC6068922.

[5]Checa M, Hagood JS, Velazquez-Cruz R, et al. Cigarette Smoke Enhances the Expression of Profibrotic Molecules in Alveolar Epithelial Cells. PLoS One. 2016 Mar 2;11(3):e0150383. doi: 10.1371/journal.pone.0150383. PMID: 26934369;PMCID: PMC4775036.

[6]Gleeson LE, O'Leary SM, Ryan D, et al. Cigarette Smoking Impairs the Bioenergetic Immune Response to Mycobacterium tuberculosis Infection. Am JRespir Cell Mol Biol. 2018 Nov;59(5):572-579. doi: 10.1165/rcmb.2018-0162OC.PMID: 29944387.

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