導語：2022年4月8日，志健金瑞在美國癌症研究協會（AACR）年會上首次公布其自主研發的第二代RET抑制劑APS03118臨床前關鍵研究結果，該研究結果顯示APS03118是一種高選擇性第二代RET抑制劑，體内外試驗顯示對多種RET基因變異抑制作用強，可用于對第一代選擇性RET抑制劑産生耐藥的患者。
圖源：AACR官網
APS03118是志健金瑞自主研發具有創新結構并擁有全球自主知識産權不限癌種的創新藥，主要針對RET基因改變導緻的非小細胞肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、結直腸癌及其他晚期實體瘤患者。
RET基因的發病機制主要是基因突變和基因融合，可以導緻RET信号通路過度激活，進而參與不同惡性良性腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲，進而影響惡性良性腫瘤的發生和進展。由于RET緻癌基因存在于多種癌症中，它已成為“不限癌種”療法的重要信号通路之一。攜帶RET基因變異的惡性良性腫瘤主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進它們的增殖和生長，是以，這些惡性良性腫瘤對RET抑制劑非常敏感。
盡管RET基因與人類多種惡性良性腫瘤的發生密切相關，但以RET基因作為靶點的藥物，目前隻有selpercatinib和pralsetinib獲批上市，對RET陽性患者具有良好治療效果，但随後還是不可避免會發生耐藥和疾病進展。此次，APS03118在AACR會議上公布的關鍵研究結果顯示[1]，第一代選擇性RET抑制劑主要的耐藥機制除溶劑前沿突變（SFMs）RET G810R/S/C外，還包括屋頂突變RET L730I/M，守門員突變RET V804M/L/E和鉸鍊突變RET Y806H。第二代RET抑制劑APS03118能夠對導緻第一代RET抑制劑耐藥的溶劑前沿突變和一系列其他突變具有更強的抑制效果。關鍵資料具體如下：
APS03118是高選擇性的第二代RET抑制劑
在Eurofins ScanMax測試中，APS03118在100納摩爾化合物濃度下測試468個激酶，對RET具有高度選擇性。而在Eurofins Safety47測試中，在10微摩爾化合物濃度下幾乎無脫靶安全風險。
APS03118在體外檢測中對RET基因改變具有強效抑制活性
在酶和細胞檢測中，與selpercatinib和pralsetinib相比，APS03118對野生型（WT）和一系列RET突變和融合有效，特别是對導緻RET抑制劑耐藥的溶劑前沿突變（SFMs）RET G810R/S/C，屋頂突變RET L730I/M，守門員突變RET V804M/L/E和鉸鍊突變RET Y806H。
APS03118在小鼠異種移植瘤模型中具有強效抑瘤活性
APS03118在KIF5B-RETPDX、KIF5B-RET V804M CDX和KIF5B-RETG810R CDX等小鼠異種移植瘤惡性良性腫瘤模型中有強效抑瘤活性。在CCDC6-RET腦原位移植瘤PDX模型中，APS03118治療組惡性良性腫瘤完全消退，小鼠存活率為100%。
RET基因與人類多種惡性良性腫瘤的發生密切相關，其中，肺癌是大陸發病率和死亡率最高的惡性惡性良性腫瘤，非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，臨床中RET基因改變的非小細胞癌患者并不少見，此外，肺癌患者腦轉移發生率高，其中RET融合陽性與較高的腦轉移風險密切相關，24個月累計發生率大于60%[2]。APS03118可為RET基因改變導緻的非小細胞肺癌、甲狀腺癌等癌症提供更優治療方案。
志健金瑞研發副總裁鐘俊博士表示：“在臨床前研究中，APS03118已經證明其在治療RET基因改變的癌症方面具有巨大潛力，此次參加AACR會議，希望讓更多人關注到RET靶點治療，針對這一領域全球尚未滿足的臨床需求，為癌症患者提供更優的治療方案，并為第一代選擇性RET抑制劑産生耐藥的患者提供更多治療選擇。”
今年年初，APS03118臨床試驗申請（IND）已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）準許[3]，并獲得美國FDA授予的快速通道資格[4]。APS03118在AACR會議上公布臨床前關鍵研究結果，為正在啟動的全球臨床試驗項目增添了更多信心。
北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司是專注于癌症精準治療的生物醫藥高科技公司，通過深入探索緻癌驅動基因、蛋白結構和功能、合成藥物化學，專注惡性良性腫瘤驅動基因藥物研發。志健金瑞旨在探索生命科學，創新精準癌症治療，以突破性的惡性良性腫瘤精準療法為全球癌症患者尋求新生希望。
排版|文競擇
End
參考資料：
[1]Alexander Drilon, Jun Zhong, Ying Lu, et al. Proceedings of the 113th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2021 April 8-13; New Orleans LA. Philadelphia(PA): AACR; 2022. Abstract nr .
[2]Jiyun Lee, Bo Mi Ku, Joon Ho Shim, et al, Characteristics and outcomes of RET-rearranged Korean non-small cell lung cancer patients in real-world practice, Japanese Journal of Clinical Oncology,2020,50(5)594–601.