衆多周知，甲狀腺癌是一種“懶癌”。例如，甲狀腺癌最常見類型——分化型甲狀腺癌（DTC），它的預後通常良好。
然而，“懶癌”中也有硬骨頭。放射性碘難治性DTC（RAI-RDTC）患者的10年生存率約10%[1]，轉移性RAI-RDTC預後更差，中位生存期僅為3至5年[2]。
侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，SELECT的3期研究結果表明，侖伐替尼對比安慰劑可以顯著延長RAI-RDTC患者無進展生存期（PFS）（18.3個月 vs 3.6個月）[3]。是以侖伐替尼被FDA準許用于治療局部晚期或轉移性、侵襲性RAI-RDTC患者。
2016年，SELECT研究的事後分析顯示，基線惡性良性腫瘤負荷低（[4]。此外，基線時惡性良性腫瘤負荷較低的患者比惡性良性腫瘤負荷較高的患者的中位緩解持續時間更長[5]。
盡管如此，基線惡性良性腫瘤負荷與侖伐替尼治療後總生存期（OS）之間的關系仍不清楚。
近期，神戶大學醫院癌症中心清田尚辰（Naomi Kiyota）教授等對SELECT試驗進行事後分析，評估了患者應答情況以及基線惡性良性腫瘤負荷對接受侖伐替尼治療的RAI-RDTC患者OS的影響，研究結果發表于《癌症》。
他們發現：對侖伐替尼應答的患者與不應答患者相比，中位OS顯著延長（52.2個月 VS 19.0個月；HR，0.32），患者的死亡風險下降68%。此外，接受侖伐替尼治療的惡性良性腫瘤負荷較低的患者與惡性良性腫瘤負荷較高的患者相比，OS也顯著延長（中位OS，分别為未達到和29.1個月；HR，0.42），死亡風險下降58%[6]。
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此次分析來自SELECT更新的OS資料（截止日期：2016年9月1日）。為了探索OS與應答情況之間的關聯，侖伐替尼組的患者被分為應答組（完全或部分緩解者）和無應答組（疾病穩定或進展者）。
在随機配置設定到侖伐替尼組的261名患者中，有247名（14名無法評估或未知）被納入OS的事後分析。
生存分析結果顯示：侖伐替尼應答組的中位OS為52.2個月，而不應答組中位OS為19.0個月（HR，0.32）。
侖伐替尼應答組和不應答組總生存期曲線
為了闡明基線惡性良性腫瘤負荷和OS之間的關系，研究人員将惡性良性腫瘤負荷定義為每個靶病竈直徑的總和。根據基線靶病竈直徑總和對侖伐替尼組的患者進行了細分。
最終，基于SELECT中所有患者（n=392）基線靶病竈直徑的四分位數，将基線惡性良性腫瘤負荷分為≤35mm、35-60mm、60-92mm和>92mm共4個亞組。
将随機配置設定到侖伐替尼組的261名患者按基線惡性良性腫瘤負荷納入OS分析。根據定義的4個不同亞組惡性良性腫瘤負荷的分析結果，靶病竈直徑總和最小的亞組比靶病竈直徑總和較大的3個亞組具有更長的中位OS。
侖伐替尼組分成的4個不同惡性良性腫瘤負荷亞組生存曲線
為了明确靶病竈直徑的總和的最佳截斷值，研究者進行兩次受試者操作特征分析，确定了基線惡性良性腫瘤負荷最佳截斷值約為40mm，并據此将侖伐替尼組和安慰劑組的患者分别分為低和高基線惡性良性腫瘤負荷亞組（侖伐替尼組：≤40mm，n=79；>40mm，n=182。安慰劑組：≤40mm，n=36；>40mm，n=95）。
分析結果表明：侖伐替尼組的基線特征在兩個亞組之間基本相似。但低惡性良性腫瘤負荷亞組的ECOG PS評分為0且轉移部位較少（0或1）的患者比例較高。在安慰劑組中，低惡性良性腫瘤負荷亞組的患者年齡≤65歲、ECOG PS評分為0、未接受過VEGF靶向治療以及僅1個轉移部位的患者比例更高。
此外，在侖伐替尼組和安慰劑組中，與低惡性良性腫瘤負荷亞組相比，高惡性良性腫瘤負荷亞組都具有更大比例的其他部位轉移的患者。
在比較侖伐替尼組中靶病變直徑總和≤40mm和>40mm的患者之間的OS時，≤40mm亞組中位OS尚未達到，>40mm亞組中位OS為29.1個月（HR，0.42）。
侖伐替尼組的患者的基線惡性良性腫瘤負荷（≤40和>40mm）兩個亞組的總生存期曲線
清田尚辰團隊進一步對侖伐替尼組OS進行多因素分析，結果顯示：基線靶病竈直徑總和（≤40 vs >40mm）與OS顯著相關（HR，0.56；P=0.0138），體重（
由于在SELECT試驗中，安慰劑組患者如果疾病進展，可以交叉至侖伐替尼組。研究人員分析這些患者的結果發現：基線惡性良性腫瘤負荷低的患者随機化和交叉之間的中位時間為170天，基線惡性良性腫瘤負荷高的患者中位時間為132天。
根據基線惡性良性腫瘤負荷分别對侖伐替尼組與安慰劑組OS進行的生存分析，他們發現，在≤40mm亞組中，侖伐替尼組中位OS未達到，安慰劑組中位OS為41.0個月（HR，0.39）。這意味着接受侖伐替尼治療，患者的死亡風險下降了61%。
然而，在基線惡性良性腫瘤負荷>40mm的亞組中，侖伐替尼組中位OS為29.1個月，安慰劑組中位OS為和31.6個月（HR，1.07）。研究人員認為，造成這一結果的原因可能是：安慰劑組中基線惡性良性腫瘤負荷高的患者在早期疾病進展後就交叉至侖伐替尼組。
侖伐替尼組和安慰劑組根據基線惡性良性腫瘤負荷（≤40和>40mm）分組後總生存期曲線
總的來說，從本研究結果看出：侖伐替尼治療RAI-RDTC，惡性良性腫瘤負荷較低的患者與惡性良性腫瘤負荷較高的患者相比，OS顯著延長。此外，應答組OS也顯著長于不應答組。
這提示對于确診RAI-RDTC患者，侖伐替尼在早期惡性良性腫瘤負荷較低時就可以使用。另外，基線時惡性良性腫瘤靶病竈的直徑總和或許可以作為這些患者總生存期的預後名額。
參考文獻：
[1] Schmidt A, Iglesias L, Klain M, Pitoia F, Schlumberger MJ. Radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: an uncommon but challenging situation. Arch Endocrinol Metab. 2017;61(1):81-89. doi:10.1590/2359-3997000000245
[2]Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899. doi:10.1210/jc.2005-2838
[3] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630. doi:10.1056/NEJMoa1406470
[4] Robinson B, Schlumberger M, Wirth LJ, et al. Characterization of Tumor Size Changes Over Time From the Phase 3 Study of Lenvatinib in Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4103-4109. doi:10.1210/jc.2015-3989
[5] Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M, Baig M. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2018;25(6):699-704. doi:10.1530/ERC-18-0049
[6] Kiyota N, Tahara M, Robinson B, et al. Impact of baseline tumor burden on overall survival in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer treated with lenvatinib in the SELECT global phase 3 trial. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34181. doi:10.1002/cncr.34181
責任編輯丨BioTalker