撰文：福建醫科大學 YANG
專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
4月11日，是第26個世界帕金森病日，今年的主題為"防疫抗帕，全程管理"。歐洲帕金森病聯合會從1997年開始，将每年的4月11日定為“世界帕金森病日”，這一天是帕金森病的發現者——英國内科醫生詹姆斯·帕金森博士的生日。設立這一節日旨在引起社會對帕金森病這一常見慢性神經系統退行性疾病的重視。
近年來，幹細胞被廣泛應用到帕金森病的治療研究當中，并且被認為是抗帕的前沿科技。
在2022年初，就相繼有幹細胞治療帕金森領域的喜人報道。例如，The Michael J. Fox基金會向美國亞利桑那州立大學撥款520萬美元，以支援三個探索帕金森病新療法的研究項目。其中一個項目使用幹細胞補充帕金森病患者丢失的神經元。
此外，包括拜耳在内的全球制藥巨頭也紛紛布局了幹細胞治療帕金森領域，2021年拜耳在旗下幹細胞治療帕金森完成首次給藥之後，又傳來好消息，旗下針對帕金森的幹細胞療法獲得了FDA的快速通道認證。
相繼釋出的帕金森幹細胞新藥的報道引發了人們對這種抗帕新武器的關注。今天，我們來看看幹細胞在抗擊帕金森病領域有哪些潛力？幹細胞會不會成為抗擊帕金森的裡程碑？
帕金森：帶來沉重負擔
帕金森病，大家想必都很熟悉，病理特征為黑質緻密部多巴胺能神經元變性，患者表現為肌肉僵硬、震顫、運動遲緩、嗅覺減退、抑郁焦慮等症狀，嚴重影響了患者的生活品質。既往認為帕金森病是老年人的專屬，然而近年來逐漸出現一定的年輕化趨勢。
據流行病學調查統計[1]，大陸65歲以上人群的本病發病率高達1.7％，并呈現出一定的年輕化趨勢，臨床上青少年型帕金森占到帕金森總患者量10%。大陸有300多萬帕金森患者，每年新增約10萬患者，給個人，家庭及社會帶來沉重負擔。
幹細胞幫助帕金森患者“修複”大腦
目前，仍未徹底闡明帕金森病的發病機制，但可以确定的是它是由黑質多巴胺能神經元變性死亡引起，在這其中，遺傳基礎與基因突變、神經變性、神經發炎及自噬和線粒體功能障礙等均發揮了不同程度的作用[2]。
圖為帕金森病發病機制
目前，針對帕金森病的治療主要為以藥物治療為基礎的，涵蓋手術治療、運動治療、心理疏導等為一體的綜合治療，然而，目前的治療手段隻能改善症狀，不能阻止病情的發展，更無法治愈。是以，尋找一種能夠多靶點針對帕金森病發病機制的新型治療手段有望成為治愈這一疾病的希望。
幹細胞是一類未分化的多能幹細胞，其具有多種特性，如強大的多向分化特性、免疫調節特性、抗氧化應激、抗炎及神經保護等。目前，幹細胞在帕金森病治療方面已經進行了廣泛的研究，現有結果表明幹細胞主要通過以下途徑重塑帕金森病患者腦内多巴胺遞質平衡[3]：
幹細胞可通過自行分化或刺激常駐幹細胞分化産生多巴胺能神經元，進而替代帕金森病中凋亡的神經元。
幹細胞能産生多種分子，如神經營養因子、促血管生成因子、免疫抑制細胞因子等發揮神經保護、血管生成、免疫調節及抗氧化應激等作用。
幹細胞通過抑制α-突觸核蛋白誘導的tau磷酸化來穩定微管組裝，進而改善其誘導的多巴胺神經元變性。
幹細胞衍生的外泌體可抑制帕金森病患者腦中神經元自噬和細胞焦亡[4]。
幹細胞抗帕的臨床證據：改善患者的病症
目前，一些有關幹細胞治療帕金森病的動物試驗和臨床研究證明，幹細胞療法是一種切實可行的帕金森病替代細胞治療方案。從https://clinicaltrials.gov/網站我們發現目前臨床上有36項與帕金森病相關的幹細胞治療登記在案，在這其中最常使用的幹細胞類型為間充質幹細胞(MSCs)和誘導多能幹細胞（iPSC）。
在間充質幹細胞方面，多項臨床試驗證明了其安全性與有效性。國内外均有多個臨床資料發表。
國内研究團隊對26例帕金森病患者經導管将自體間充質幹細胞植入大腦後動脈及小腦上動脈[6]，在移植前後進行帕金森病評分量表評分，并觀察其實驗室名額、臨床症狀的變化及不良反應情況。結果顯示，移植後1個月、3個月量表評分均較移植前明顯下降，移植後患者肝腎功能無變化，病人無發熱等不良反應發生。
在誘導多能幹細胞（iPSC）治療帕金森病上，早在2018年，日本政府就準許了京都大學使用誘導多能幹細胞（iPS細胞）治療帕金森病的全球首個臨床試驗，該試驗将iPSC在體外培養成神經前體細胞，而後移植到帕金森患者大腦中，以期移植的細胞分化成神經元并釋放多巴胺。目前該項目結果還未發表。
此外，在2021年，日本住友制藥會社宣布，他們計劃2022年在美國進行一項臨床試驗，使用iPSC對帕金森病患者進行治療。雖然目前關于iPSC治療帕金森病的臨床試驗結果還未全部揭露，但是已經有一些成功的病例報道。
發表于頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》的一篇案例報道顯示[7]，對一名有10年進行性特發性帕金森氏病病史的69歲老年男性進行iPSC移植，将自體iPSC分化形成的多巴胺祖細胞分别植入患者左右殼核（間隔6個月）中，而後對患者進行随訪，結果顯示，正電子發射斷層掃描表明移植細胞存活；帕金森病相關評分在細胞移植後 18 至 24 個月穩定或改善。
結語：
目前，帕金森作為一種常見的慢性疾病，不僅在老年人中發病率高，甚至逐漸蔓延到年輕群體。目前的治療手段僅僅隻能控制症狀及延緩疾病進展，無法從根本上治愈。幹細胞療法的興起為徹底治愈帕金森病點燃了希望，目前正在逐漸進行的臨床試驗發出了積極信号。未來仍然要擴大臨床試驗的開展，還要探索幹細胞與傳統治療手段的聯合應用能否實作1+1>2的效果，随着研究的進一步發展，幹細胞有望成為抗帕的有力武器！
參考文獻：
[1] 史寶燕,李彥,李玥.中西藥聯合治療帕金森病的研究進展[J].中國藥事,2021,35(11):1269-1275.DOI:10.16153/j.1002-7777.2021.11.009.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[2] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Emerging Therapeutic Strategies for Parkinson's Disease and Future Prospects: A 2021 Update. Biomedicines. 2022;10(2):371. Published 2022 Feb 3.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203580/
[3] Gugliandolo A, Bramanti P, Mazzon E. Mesenchymal stem cell therapy in Parkinson's disease animal models. Curr Res Transl Med. 2017;65(2):51-60.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466824/
[4] Li Q, Wang Z, Xing H, Wang Y, Guo Y. Exosomes derived from miR-188-3p-modified adipose-derived mesenchymal stem cells protect Parkinson's disease. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;23:1334-1344. Published 2021 Jan 26.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33717653/
[5] Fan Y, Winanto, Ng SY. Replacing what's lost: a new era of stem cell therapy for Parkinson's disease. Transl Neurodegener. 2020;9:2. Published 2020 Jan 7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31911835/
[6] 王旭,張志彬,賈芙蓉,王平.自體骨髓間充質幹細胞移植治療帕金森病的療效[J].中國老年學雜志,2014,34(01):22-23.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[7] Schweitzer JS, Song B, Herrington TM, et al. Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2020;382(20):1926-1932.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32402162/