摘要：新型變異毒株奧密克戎亞型株BA.1、BA.2相繼主導全球疫情，如今兩者的重組變體XE問世，傳染性比此前的BA.1、BA.2高出10%。在新冠疫苗效力和自然免疫力普遍增強、藥物和療法推陳出現等因素的共同作用下，重症和病死率顯著降低。但是，不可忽視的還有新冠痊愈後帶來的後遺症，後遺症有哪些，最長可持續多久，患者能否痊愈，這些問題目前沒有具體答案。世界醫學權威雜志The Lancet曾發文稱，新冠長期症狀或是現代醫學的頭号挑戰。
新冠長期症狀，就是指新冠後遺症。根據世界衛生組織2021年10月公布的臨床病例定義，新冠後遺症通常發生在感染新冠發病後的3個月内，症狀至少持續2個月，并且無法由其他診斷來解釋[1]。這種标準化定義将幫助臨床醫生更容易識别患者，并為他們提供适當的護理。感染新冠痊愈後，究竟會産生哪些後遺症？以下我們盤點了感染新冠後七大可能會出現的新冠後遺症。
新冠後遺症之一：糖尿病
糖尿病可能是較難治療的新冠後遺症之一，相關研究早前就已開展，近期一項科學研究用資料證明了這一可能。一項題為“Risk and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study”發表在頂級期刊The Lancet Diabetes & Endocrinology的研究，通過分析超過18.1萬名新冠患者的資料發現，新冠感染使這些患者患上糖尿病的風險提升了将近40%[2]，每100名新冠感染者中約有2人患上糖尿病。
圖1 研究成果（圖源：[2]）
該項研究納入了181280名新冠受試者，同時，對照組納入了412萬名受試者作為“現時對照組”（随訪到2021年12月20日），428.7萬名受試者作為“曆史對照組”（随訪到2019年9月30日），所有受試者在納入研究隊列之前都尚未患有糖尿病。經過統計分析，研究人員得出以下結論：
1、與現時對照組相比，新冠感染者後期患糖尿病的風險增加了40%，使用降糖藥的風險顯著增加至85%，新冠感染者患糖尿病或需要使用降糖藥的綜合風險增加46%（12個月增加18.03例/1000人）；
2、随着新冠感染急性期疾病愈加嚴重，感染者患糖尿病以及服用降糖藥的風險逐漸增加；
3、65歲以上黑人、患有心血管疾病以及處于糖尿病前期且BMI＞25的群體，在感染新冠之後，其患糖尿病以及服用降糖藥的風險更大。
圖2 與現時對照組相比，新冠感染者患糖尿病的風險（圖源：[2]）
對此，研究人員表示：“目前的證據表明，糖尿病是新冠長期綜合征的一個方面，新冠感染患者的護理政策應包括糖尿病的識别和管理。”
新冠後遺症之二：大腦萎縮
一項發表在Nature題為“SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank”的研究表明新冠病毒會導緻患者大腦體積出現萎縮，而萎縮的腦組織與認知功能、嗅覺功能等相關[3]。
圖3 研究成果（圖源：Nature）
研究人員以英國生物樣本庫中785名參與者為研究對象，其中401人在兩次腦掃描之間感染新冠病毒，通過對比785名參與者的大腦影像發現：
1、新冠感染者出現的大腦灰質減少群組織損傷程度，大于自然衰老狀态下出現的情況；
2、新冠感染者大腦的額外損失達0.7%，其中海馬旁回、初級嗅覺皮層的損傷率達到1.3%-1.8%；
3、與對照組相比，新冠感染者的整體腦容量減少了0.2%-2%。
并且，通過“連線測驗”，研究人員發現，與對照組相比，新冠感染者的執行能力和認知能力均表現較差，因而，他們認為新冠感染者執行能力和認知能力的下降可能與其腦部特定區域灰質損失有關。研究人員表示，新冠病毒對人體大腦相關功能的損害相當于使患者提前衰老了1至10歲。
新冠後遺症之三：男性功能障礙
2021年5月，The World Journal of Men’s Health上一篇題為“COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis”的研究提到，新冠病毒感染導緻的血管功能障礙或内皮功能障礙可能會導緻男性勃起功能障礙（ED）[4]。
圖4 研究成果（圖源：The World Journal of Men’s Health）
研究人員收集了兩位男性新冠感染者的陰莖組織，同時收集了兩位沒有感染過新冠的男性陰莖組織作為對照組，對這些陰莖組織進行顯微鏡觀察，結果顯示：
1、新冠感染者的陰莖血管内皮細胞附近有直徑約100nm的細胞外病毒顆粒，而對照組則沒有；
2、PCR顯示新冠陽性患者的陰莖組織标本中存在病毒RNA；
3、與未感染新冠的男性相比，感染新冠的男性，其陰莖海綿體中的eNOS表達下降，這與内皮功能障礙一緻。
這項研究表明，在感染新冠病毒之後，男性患者的陰莖中就會存在COVID-19病毒，并且病毒感染引起的廣泛内皮細胞障礙可能會導緻勃起障礙。
2022年2月，發表在Clinical Infectious Diseases上題為“SARS-CoV-2 infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters”的研究表明，即使隻是輕症，新冠病毒依然可能導緻急性睾丸損傷、慢性不對稱睾丸萎縮，并提出接種疫苗可以預防這種并發症[5]。
圖5 研究成果（圖源：Clinical Infectious Diseases）
研究人員發現：
1、鼻内感染新冠病毒4-7天後，倉鼠出現精子數量和血清睾酮急劇下降，睾丸大小和重量減少；
2、随着病毒接種量的增加，倉鼠睾丸出現急性組織病理學損傷，伴有不同程度的發炎、出血和壞死，生精小管變性和精子産生中斷；
3、接種疫苗能夠有效保護倉鼠睾丸免受SARS-CoV-2感染。
以上研究表明，新冠病毒會對男性睾丸産生一定損害，導緻男性功能出現障礙，但是如能及時接種疫苗，或能減少這種傷害。
新冠後遺症之四：幹眼症
香港中文大學醫學院眼科及視覺科學系的研究團隊發現，每五名新冠康複者就有一人出現至少一種與幹眼症相關的症狀，比如視力模糊、眼睛瘙癢、疼痛或燒灼感等。此外，研究還發現患者的病情越嚴重，其出現幹眼症的風險就越高[6]。相關研究結果以“Ocular surface disturbance in patients after acute COVID-19”為題發表在Clinical and Experimental Ophthalmology上。
圖6 研究成果（圖源：Clinical and Experimental Ophthalmology）
在這項研究中，港中大研究人員共納入了228名新冠感染康複者以及109名健康參與者，對他們進行了全面眼科評估和檢查，包括「睑闆腺功能障礙檢查」（幹眼症最常見原因）和「角膜熒光素染色試驗」（幹眼症嚴重程度名額）。在對所有參與者的檢查評分進行綜合分析後，研究人員認為，新冠感染康複者出現幹眼症相關症狀的風險顯著高于一般健康人群，并且，體内病毒載量較高的患者出現幹眼症相關眼表症狀的風險會增加10%左右。據此，研究人員表示，對于任何新冠感染者，都應在出院後1-3月内考慮進行幹眼症評估。值得一提的是，研究人員指出，疫苗接種是目前最重要和最有效的措施，可以顯著降低感染後的病毒載量，降低感染者發展成重症的幾率，進而有效預防出現新冠後眼表症狀和其他後遺症的情況。
新冠後遺症之五：心血管疾病
在一項發表在Nature Medicine上的大型研究中，研究人員通過對新冠感染後12個月患者的心血管疾病發病風險進行分析，研究結果顯示，在感染了新冠病毒之後，會增加20種心血管疾病的長期風險，即使是輕症感染者，其患上心血管疾病的風險也會增加[7]。
圖7 研究成果（圖源：Nature Medicine）
研究人員使用美國榮民事務部國家醫療保健資料庫建立了一個153760名新冠感染患者的隊列。同時，還設定了兩個對照組，一個是新冠爆發以來的當代對照組，包括5637647名未感染者；一個是新冠爆發前的曆史對照組，包括5859411名未感染者。研究結果表明，在感染新冠後一年内，新冠感染者的心血管疾病患病風險顯著增加，包括腦血管疾病、心率失常、炎性心髒病、缺血性以及非缺血性心髒病、血栓栓塞性疾病、MACE梗塞等。具體來說，新冠感染者中風風險增加52%，心率失常風險增加69%，發炎性心髒病風險增加66%，心力衰竭風險增加72%[7]。并且，新冠感染急性期病情越重，感染者心血管疾病的發病風險也越高。對此，研究人員表示，世界各國政府和衛生系統應做好準備，應對新冠大流行可能導緻心血管疾病負擔增加的重大影響。
新冠後遺症之六：嗅覺、味覺失靈
一項發表在Science Translational Medicine上的研究，首次分析了新冠病毒對人體嗅覺系統的影響。研究人員在出現持續性嗅覺喪失新冠患者的嗅覺粘膜中檢測到了持續存在的SARS-CoV-2病毒顆粒，表明新冠患者長期複發性嗅覺喪失可能是由于持續的病毒感染所導緻[8]。
圖8 研究成果（圖源：Science Translational Medicine）
研究人員對7名嗅覺喪失的新冠患者的嗅覺神經上皮進行了病毒學、分子和細胞研究，發現嗅覺神經上皮是病毒感染的主要部位，且該部位的病毒複制與局部發炎有關。研究人員認為，嗅覺神經上皮中的病毒持續存在和相關發炎可能是新冠症狀延長或複發的原因，例如嗅覺喪失，應考慮對這種疾病進行有效管理。
關于新冠感染者味覺喪失，今年年初發表在Nature Genetics上一篇題為“The UGT2A1/UGT2A2 locus is associated with COVID-19-related loss of smell or taste”的研究論文有過相關報道。
圖9 研究成果（圖源：Nature Genetics）
這項研究揭示了感染新冠之後，患者出現味覺或嗅覺喪失的遺傳風險因素。通過線上調查，研究人員收集了出現新冠相關味覺或嗅覺喪失症狀的69841人的資料。在進行了多組基因組關聯研究之後，研究人員在UGT2A1和UGT2A2基因附近鑒定了一個全基因組重要位點——rs7688383，該位點C toT的轉變使個體感染新冠病毒後喪失味覺或嗅覺的可能性上升了11%[9]。
補充：UGT2A1和UGT2A2，這兩個基因都在嗅覺上皮中表達，且在氣味代謝中發揮重要作用。
新冠後遺症之七：精神疾病
3月初，世界衛生組織表示在新冠大流行的第一年，全球焦慮和抑郁的發病率大幅增加了25%，世衛組織總幹事表示：“我們現在掌握的關于新冠疫情對世界人口心理健康影響的資訊隻是冰山一角”[10]。根據2020年發表在The Lancet上的報告，有18%的新冠患者在被确診的3個月内出現了精神健康問題，例如抑郁、焦慮或癡呆症。與沒有感染新冠的人相比，新冠感染者出現精神問題的風險增加了一倍，并且這些患者通常會出現焦慮、失眠、抑郁和創傷後應激障礙綜合症（Post‐Traumatic Stress Disorder，PTSD）[11]。
一項發表在The Lancet Psychiatry上的研究發現，大概三分之一的新冠感染者會在感染後6個月内被診斷出精神疾病或神經系統疾病。經過對236379名新冠感染者進行診斷分析，結果表明，新冠患者感染後6個月内神經或精神診斷的估計發生率為33.62%，其中12.84%的患者為初次診斷，對于曾入住ITU的患者，發生率為46.42%。并且，有17.39%的患者被診斷為焦慮症。整體來看，近三分之一的新冠幸存者在感染半年内會患上心理健康或神經系統相關疾病[13]。
圖10 研究成果（圖源：The Lancet Psychiatry）
事實上，關于感染新冠病毒之後可能帶來的後遺症應該遠非上面提到的幾種。2021年8月，國際著名醫學雜志The Lancet釋出了一項關于國内新冠患者後遺症的研究，評估了2020年初曾在武漢金銀潭醫院住院的1276名新冠患者在出院後12個月内的健康狀況。研究顯示，這些患者在出院12個月後，有30%出現呼吸困難，26%出現抑郁、焦慮，還有患者出現肌無力、疲倦、睡眠困難、脫發、關節痛等後遺症。新冠病毒對人體的傷害甚至可能大于我們目前已知的結果。目前來說，接種疫苗預防感染是保護自己的最好方式。
由于以上這些疾病的慢性性質，它們可能會對患者以及衛生系統産生長期影響，并對經濟生産力和人類預期壽命産生廣泛影響。因而，應對長期新冠帶來的挑戰需要一個全球長期應對戰略。面對新冠病毒，我們不僅要關注病毒感染率、重症率的降低，還要關注新冠感染者愈後可能會面臨的其他疾病風險，包括生理性和心理性疾病。如今，新一輪大範圍的疫情還在瘋狂肆虐中，希望大衆能提高防護意識，積極接種疫苗，配合社群組織一起打赢疫情防控攻堅戰！
撰文|木子久
排版|喬維鈞
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參考資料：
[1]https://www.who.int/zh/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---7-october-2021
[3] Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. medRxiv [Preprint]. 2022 Mar 2:2021.06.11.21258690. doi: 10.1101/2021.06.11.21258690. Update in: Nature. 2022 Mar 7;: PMID: 34189535; PMCID: PMC8240690.
[4]Kresch E, Achua J, Saltzman R, et al. COVID-19 Endothelial Dysfunction Can Cause Erectile Dysfunction: Histopathological, Immunohistochemical, and Ultrastructural Study of the Human Penis. World J Mens Health. 2021 Jul;39(3):466-469. doi: 10.5534/wjmh.210055. Epub 2021 May 7. PMID: 33988001; PMCID: PMC8255400.
[5]Li C, Ye Z, Zhang AJ, et al . Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections by intranasal or testicular inoculation induces testicular damage preventable by vaccination in golden Syrian hamsters. Clin Infect Dis. 2022 Feb 18:ciac142. doi: 10.1093/cid/ciac142. Epub ahead of print. PMID: 35178548; PMCID: PMC8903466.
[6] Wan KH, Lui GCY, Poon KCF, et al. Ocular surface disturbance in patients after acute COVID-19. Clin Exp Ophthalmol. 2022 Feb 26. doi: 10.1111/ceo.14066. Epub ahead of print. PMID: 35218134.
[7] Xie Y, Xu E, Bowe B, et al. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med. 2022 Mar;28(3):583-590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35132265.
[8] de Melo GD, Lazarini F, Levallois S, et al. COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters. Sci Transl Med. 2021 Jun 2;13(596):eabf8396. doi: 10.1126/scitranslmed.abf8396. Epub 2021 May 3. PMID: 33941622; PMCID: PMC8158965.
[10] https://news.un.org/zh/story/2022/03/1100042
[11]新冠病毒持久患者更易患精神疾病。https://www.caipa.com/wp-content/uploads/2021/06/%e6%96%b0%e5%86%a0%e7%97%85%e6%af%92%e6%8c%81%e4%b9%85%e7%97%87%e6%82%a3%e8%80%85%e6%9b%b4%e6%98%93%e6%82%a3%e7%b2%be%e7%a5%9e%e7%96%be%e7%97%85.pdf
[12] Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021 May;8(5):416-427. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00084-5. Epub 2021 Apr 6. PMID: 33836148; PMCID: PMC8023694.
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