免疫檢查點抑制劑（ICIs）在過去十幾年裡從衆多癌症治療方法中脫穎而出，不僅被準許用于治療超過19種不同癌症[1]，也已成為對抗許多高發病率與死亡率癌症的一線治療方案。
但不可忽視的是，ICIs會造成與免疫激活相關的廣泛的自身免疫和自身發炎不良事件，簡稱為免疫相關不良事件（irAE），這些不良事件在臨床表現上與自身免疫性疾病（ADs）非常相似。那本身患有AD是否會影響癌症患者的ICI治療呢？
近日，來自哈佛醫學院麻省總醫院的Yevgeniy R Semenov教授團隊在Journal of the National Cancer Institute上發表重要研究成果[2]，解答了這個臨床問題。
總的來說，通過分析來自TriNetX Diamond大型臨床資料庫中17497名在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療前确診過AD的患者，和17497名無AD病史的比對對照，Semenov團隊發現有AD病史的患者的死亡風險并不高于無AD對照組。
不過，具體來看，橋本氏甲狀腺炎病史與患者死亡率降低25%相關（HR=0.75，p=0.002），白癜風病史與患者死亡率降低48%相關（HR=0.52，p=0.003），而1型糖尿病病史則與患者死亡風險增加11%有關（HR=1.11，p=0.002）。
基于以上研究資料，Semenov團隊認為，AD不應該被視為ICI臨床試驗和癌症治療的禁忌症。
論文首頁截圖
由于irAE反映了治療中的免疫激活，此前有研究顯示irAE的發生與ICI治療應答和提高患者總生存期有關[3-5]。盡管AD與irAE有相似之處，為了避免患者AD病情的加劇和發生irAE風險的增加，目前大部分ICI臨床試驗依然會将有AD病史的患者“拒之門外”。
基于國際疾病分類第10版（ICD-10）的惡性惡性良性腫瘤診斷分類，Semenov團隊納入了四種ICI最常見的适應症類目，分别為C34（支氣管和肺），C15-26（消化器官），C43（黑色素瘤）和C64-68（泌尿道）。基線AD的定義是在首次ICI治療前确診過任何AD。
AD病清單和ICD-10編碼
此項回顧性隊列分析包括了共34994名接受過PD-1抑制劑（cemiplimab，nivolumab 或 pembrolizumab）或PD-L1抑制劑（atezolizumab， avelumab 或 durvalumab）治療的患者，研究組和對照組的中位随訪時間分别為1.76年和1.84年。
Semenov團隊用1:1傾向性評分對AD和非AD的患者進行了年齡，性别，種族，癌症和分期（是否有遠距離轉移）比對。
分析結果顯示，有AD病史的患者與非AD對照組之間并無顯著的死亡風險差異（HR=1.03；95% CI，1.00-1.07；p=0.05）。
患者基線特征和死亡率
在對AD的個體分析中，橋本氏甲狀腺炎病史（HR=0.75；95% CI，0.62-0.90；p=0.002）和白癜風病史（HR=0.52；95% CI，0.34-0.81；p=0.003）與患者的死亡風險降低有關。乳糜瀉，扁平苔藓和斑秃病史也與患者死亡風險降低相關，但未達到統計學意義。不過，1型糖尿病病史則與患者的死亡風險增加有關（HR=1.11；95% CI，1.03-1.19；p=0.002）。
除此之外，AD患者和非AD對照組的治療總持續時間也非常近似（7.2 vs 7.5個ICI周期），這說明AD病史并未明顯增加ICI停藥的情況。
AD對患者死亡率影響的風險比
接下來，Semenov團隊将患者分為PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療組和PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑（ipilimumab）聯合治療組，進行了進一步分析。
在PD-L1抑制劑單藥治療組（HR=1.08；95% CI，0.98-1.18；p=0.13）和PD-1/CTLA-4聯合抑制劑治療組（HR=1.04；95% CI，0.92-1.18；p=0.54）中，有AD病史的患者與非AD對照組之間均無顯著的死亡風險差異。
在PD-1抑制劑單藥治療的情況下，有AD病史患者的死亡風險略有增加（HR=1.14；95% CI，1.10-1.18；p類風濕關節炎（HR=1.09；95% CI，1.00-1.19；p=0.05），發炎性腸病（HR=1.05；95% CI，1.01-1.10；p=0.03），1型糖尿病（HR=1.12；95% CI，1.04-1.21；p=0.002），和粘膜炎這（HR=1.11；95% CI，1.02-1.20；p=0.02）4種AD造成。
療法分類後的死亡風險分析結果
作為迄今首個AD對癌症患者ICI治療結果影響的大規模研究，Semenov團隊的研究成果有着重要的臨床意義。盡管患者的AD可能會在ICI治療中複發，AD病史并不會增加患者死亡率和ICI提前停藥的可能，是以有AD病史的癌症患者也可以接受ICI治療。
總體而言，此項研究表明AD病史與癌症患者ICI治療的死亡率沒有密切關系，并且在某些情況下還與更有利的預後有關。
作者們還指出，此次觀察到的不同AD對患者死亡率的不同影響，可能與臨床上是否将皮質類固醇用于此類AD疾病的治療有關。因為已知類固醇會減弱ICIs引發的免疫反應[6,7]。
橋本氏甲狀腺炎，白癜風，乳糜瀉，扁平苔藓和斑秃與患者死亡風險降低相關的AD，同時也是不常用皮質類固醇治療的疾病。相反，類風濕關節炎，發炎性腸病和粘膜炎這些更嚴重的AD，通常需要用皮質類固醇等全身免疫抑制劑治療，這也可能是造成分析結果中增加患者死亡率的重要原因。
雖然還需要進一步研究和臨床資料來破解AD患者免疫抑制劑治療的潛在問題，此項研究已經初步證明AD病史不會影響癌症患者從ICI治療中獲益，是以，AD被視為ICI臨床研究及治療禁忌症的标準有待重新考量。
參考文獻
1. Twomey JD, Zhang B. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7. doi:10.1208/s12248-021-00574-0
2. Tang K, Tiu BC, Wan G, et al. Pre-Existing Autoimmune Disease and Mortality in Patients Treated With Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Therapy [published online ahead of print, 2022 Feb 21]. J Natl Cancer Inst. 2022;djac046. doi:10.1093/jnci/djac046
5. Tang K, Seo J, Tiu BC, et al. Association of Cutaneous Immune-Related Adverse Events With Increased Survival in Patients Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Therapy. JAMA Dermatol. 2022;158(2):189-193. doi:10.1001/jamadermatol.2021.5476
6. Riudavets M, Mosquera J, Garcia-Campelo R, et al. Immune-Related Adverse Events and Corticosteroid Use for Cancer-Related Symptoms Are Associated With Efficacy in Patients With Non-small Cell Lung Cancer Receiving Anti-PD-(L)1 Blockade Agents. Front Oncol. 2020;10:1677. Published 2020 Sep 7. doi:10.3389/fonc.2020.01677
7. Bai X, Hu J, Betof Warner A, et al. Early Use of High-Dose Glucocorticoid for the Management of irAE Is Associated with Poorer Survival in Patients with Advanced Melanoma Treated with Anti-PD-1 Monotherapy. Clin Cancer Res. 2021;27(21):5993-6000. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1283
責任編輯丨BioTalker