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關注2022 AAD會議，聚焦AD前沿進展
2022年3月25日，一年一度的美國皮膚病學會（AAD）年會盛大召開。會議彙集了來自世界各地的皮膚科專家，以研究報告、案例分享以及互動讨論等形式為我們帶來多種皮膚病診療研究領域的精彩内容。
在國際皮膚病相關會議中，特應性皮炎（AD）曆來備受關注。随着近年來生物醫藥領域的發展，AD治療迎來了生物治療新時代，臨床治療模式也是以發生了曆史性轉變。在此次AAD會議中，不少研究者就此展開論述和研讨，下面就跟着小編一起來了解一下相關内容吧！
傳統治療捉襟見肘，
AD進入生物治療新時代
AD治療包括基礎治療（如保濕劑、潤膚劑）、外用藥物治療、光療以及系統治療等方法：輕度AD患者常采取局部外用鈣調神經磷酸酶抑制劑、糖皮質激素等藥物，而中重度AD患者應考慮啟用系統治療，如糖皮質激素、系統免疫抑制劑。然而，不少真實世界研究發現，上述外用及系統治療方法在有效性和安全性上均存在一定的局限性，而生物制劑——IL-4/IL-13抑制劑度普利尤單抗的出現和應用改變了AD治療格局。
本次AAD會議上，研究者公布了一項針對中至重度兒童AD患者（[1]。研究結果顯示，目前，局部治療仍是兒童AD患者最常用的治療方法（基線占比約為77%），常見系統治療藥物為全身糖皮質激素以及傳統免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環孢素）。
根據基線時濕疹面積及嚴重度指數（EASI）、皮損受累面積（BSA）以及患者報告結局（PROs）的評估結果，在局部外用治療的基礎上，兒童AD患者疾病控制欠佳；而瘙癢峰值數值評定量表（PP-NRS）評分顯示，正常系統治療未能很好地幫助患者控制瘙癢等症狀，且僅MTX治療組患者的生活品質評分（CDLQI）有顯著改善。據此，無論是局部治療亦或是正常系統治療，兒童AD患者的治療需求均未得到充分滿足。
那麼成人AD患者呢？一項來自歐洲的前瞻性觀察研究（EUROSTAD研究）針對成人AD患者的系統治療模式展開探索（中位随訪時間為20.5個月）[2]。研究結果表示，85.4%接受系統治療的成人患者為中至重度AD；随訪期間，76.6%的患者經曆過治療中止（原因主要包括缺乏療效、疾病已得到良好控制等），20.2%經曆過系統治療的轉換（其中55.2%因療效不佳）；而在接受不同系統療法的患者中，分别有87.6%、81.5%和66.3%接受系統糖皮質激素、環孢素和甲氨蝶呤的患者停止治療。
無獨有偶，一項為期5年的國際多中心觀察性研究（GLOBOSTAD）亦調研了AD患者在接受度普利尤單抗治療前的基線特征和治療模式[3]。研究發現，75.7%的患者因既往治療失敗而接受度普利尤單抗治療，55.9%患者報告在接受度普利尤單抗治療前曾接受其他系統治療。然而，從入組患者基線時的疾病嚴重程度以及對既往治療的反應來看，這些患者的疾病負擔仍然非常高（表1），傳統治療的疾病控制效果不盡人意。
表1：GLOBOSTAD患者基線時疾病嚴重程度
從以上研究可以看出，AD傳統治療存在不足之處。新型生物制劑度普利尤單抗的應用是否有望改變這一局面呢？
在PEDISTAD研究中，2.6%的兒童AD患者接受了度普利尤單抗治療，盡管這些患兒基線時的疾病嚴重程度較高，但與免疫抑制劑如環孢素、甲氨蝶呤相比，經度普利尤單抗治療後的患者，多項臨床評估名額及PROs均得到顯著改善（圖1）[1]；而EUROSTAD研究中，38.6%的成人AD患者接受度普利尤單抗治療，其中僅18.4%患者在随訪期間停止治療，相較于甲氨蝶呤和環孢素，使用度普利尤單抗治療的患者更有可能持續接受治療（圖2）[2]。是以，在傳統治療模式遭遇瓶頸之時，度普利尤單抗的出現和應用為AD患者長期控制帶來了新的希望。
圖1：PEDISTAD研究中，接受不同系統治療藥物後，兒童AD患者臨床評估名額和PROs的改善情況
圖2：EUROSTAD研究中，不同系統治療方案的治療時間分析
長期治療帶來多重臨床獲益，度普利尤單抗推動傳統治療模式轉變
AD是一種慢性疾病，疾病的反複和多樣決定了治療管理的長期性和艱巨性。那麼，度普利尤單抗到底可為AD長期治療帶來哪些獲益，AD治療模式又是以發生了哪些改變呢？
會議上，研究者展示了來自PROSE注冊中心的研究資料，入組AD患者（≥12歲）接受18個月度普利尤單抗治療後，各項臨床評估名額和PROs，包括EASI、BSA、PP-NRS、患者濕疹自我檢查評分量表（POEM）、DLQI和患者整體疾病評估（PGAD），均得到持續的顯著改善（圖3）[4]。
圖3：AD患者接受度普利尤單抗治療18個月後，各臨床評估名額及PRO改善情況
此外，有學者對真實世界研究（RELIEVE-AD研究）中的研究資料進行盤點分析發現，在更長時間（30-36個月）的治療随訪中，度普利尤單抗仍然保持良好的療效，無疾病複發的患者比例随着治療時間的推移而顯著上升（圖4），患者的睡眠狀況也得到了快速和持續的改善，AD相關的皮膚疼痛、灼燒和敏感性評分顯著下降，瘙癢症狀得到明顯緩解（圖5）[5]。這些研究均證明了度普利尤單抗在AD長期控制中的有效性。
圖4：在過去4周内，無AD發作的患者比例
圖5：AD患者睡眠情況以及相關症狀的改善
另外，由于皮膚屏障障礙，AD患者易發生皮膚感染，進而加重皮損。一項采用美國Optum Clinformatics資料庫資料進行的回顧性、觀察性研究結果顯示，AD患者在使用度普利尤單抗治療的12個月期間，皮膚感染發生率顯著降低，從基線時24.7%降至11.2%，且系統/局部抗菌藥物的使用也顯著減少（圖6）[6]，說明度普利尤單抗有助于降低治療期間皮膚感染的發生風險，相對安全。
圖6：使用度普利尤單抗前後，AD患者（A）皮膚感染和（B）使用全因抗菌藥物的患者比例
聯合用藥是AD傳統治療的常見用藥模式，但倘若聯用不當，可能引起不恰當的藥物互相作用，降低預期療效或産生意外的不良反應。美國學者就RELIEVE-AD研究中成人AD患者接受度普利尤單抗後的聯合用藥情況進行了分析和探讨，結果公布于本次AAD會議上[7]。報告顯示，AD患者在接受度普利尤單抗治療後，聯合用藥的情況顯著減少，單藥治療（沒有伴随用藥）的患者比例由基線時12.8%上升至治療1月時的39.6%，且該比例在随訪期間持續上升，在第30-36個月時，超過一半（54.4%）的患者報告僅使用度普利尤單抗治療（圖7）。
圖7：度普利尤單抗治療期間，聯合其他治療類别數目（左）以及按治療類别分類的伴随療法（右）
（治療類别共5個類别：外用藥、Crisaborole軟膏、系統性類固醇、系統性免疫抑制劑、紫外線療法，不包括度普利尤單抗）
度普利尤單抗在AD臨床治療中的應用不僅提高了治療的有效性和安全性，同時在減少感染風險和用藥複雜性上也有諸多助力。這一新的治療選擇為我們帶來了AD治療模式的革新。
靶向2型發炎核心機制，
拓展疾病治療領域
Th2細胞介導的2型發炎被認為是AD的基礎特征，2型發炎細胞因子IL-4和IL-13是介導AD發病的重要細胞因子。度普利尤單抗通過同時靶向IL-4和IL-13，雙重阻斷其介導的信号轉導通路，抑制2型發炎，進而發揮療效。
除了AD，2型發炎還驅動了其他多種疾病的病理生理。基于GLOBOSTAD研究資料，研究者發現，絕大多數（81.3%）AD患者還患有其他2型發炎性共病，如過敏性鼻炎、哮喘等[8]。針對2型發炎而發揮療效的度普利尤單抗可能在AD共病的治療中也具有潛在療效。在本次AAD會議上，*針對度普利尤單抗在其他2型發炎疾病治療中的應用也有相關研究報道。
LIBERTY-PN PRIME2是一随機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床試驗，評估了度普利尤單抗在結節≥20個且具嚴重瘙癢症狀的結節性癢疹（PN）成年患者中的療效和安全性[9]。PRIME2研究顯示，與安慰劑相比，度普利尤單抗在改善成人PN患者瘙癢反應和皮膚病變方面具有顯著作用（圖8）；且度普利尤單抗治療PN的安全性與已知資料一緻（表2）。
圖8：WI-NRS改善≥4（左）以及IGA PN-S為0或1（右）的患者比例
WI-NRS改善≥4：患者瘙癢較基線有臨床意義上的顯著減少；
IGA PN-S：研究者總體評分
表2：從基線到第24周，治療期間出現的不良事件（TEAE）≥1例的患者百分比
此外，會議中還有一項探索度普利尤單抗對慢性自發性荨麻疹（CSU）潛在療效的臨床試驗結果公布[10]。CSU臨床治療以抗組胺藥物為主，但在此基礎上，仍有許多患者疾病未能得到有效控制，持續瘙癢和出疹。LIBERTY-CSU是一項随機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，Study A的研究對象為年齡≥6歲的中重度CSU患者，這些患者盡管使用了H1抗組胺藥物卻仍有症狀，且既往未接受過omalizumab的治療。與僅接受背景治療（H1抗組胺藥）的患者相比，接受度普利尤單抗的CSU患者在24周時瘙癢嚴重程度評分（ISS7）、荨麻疹活動評分（UAS7）和荨麻疹嚴重度評分（HSS7）均較基線有顯著改善（圖9），且度普利尤單抗在CSU患者中具有良好的耐受性和安全性。這一研究結果為僅依賴于抗組胺藥無法實作疾病控制的CSU患者帶來了新的曙光。
圖9：度普利尤單抗治療24周，CSU患者ISS7、UAS7和HSS7較基線有顯著改善
*度普利尤單抗目前在中國僅獲批外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6歲及以上兒童和成人中重度AD适應症
總結：
本次AAD會議内容精彩紛呈。各皮膚病領域研究成果不斷湧現，有力地推動了學科的發展。其中不少研究彙報圍繞AD治療展開，對AD傳統治療模式、生物治療帶來的格局變化進行了深度的剖析、研讨。度普利尤單抗是治療AD的新型生物制劑，在真實世界中被證明可持續改善患者的症狀體征以及生活品質，整體安全性良好，有助于AD長期控制。度普利尤單抗的治療還可減少伴随用藥以及皮膚感染風險，對AD共病的治療也有潛在益處，可為患者帶來多重獲益，創新治療模式。
參考文獻：
[1]Eulalia Baselga, et al. AAD 2022. #P33553.
[2]Marjolein de Bruin-Weller, et al.AAD 2022. #P34574.
[3]Silvia M. Ferrucci, et al. AAD 2022. #P34332.
[4]Jerry Bagel, et al. AAD 2022. #P34313.
[5]Bruce Strober, et al. AAD 2022. #P33322.
[6]Peck Ong, et al. AAD 2022. #P34326.
[7]Dimittri Delevry, et al. AAD 2022. #32929.
[8]Piergiacomo Calzavara-Pinton, et al. AAD 2022. #P34329.
[9]Gil Yosipovitch, et al. Presented at the 2022 AAD；Boston, MA, USA; March 25-29, 2022.
[10]Marcus Maurer, et al. AAD 2022. #P33004.
審批編号：MAT-CN-2204962 有效期至：2022年12月31日
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